Khuyến cáo: Biến chứng thần kinh đái tháo đường

PGS.TS. Vũ Bích Nga

  1. ĐẠI CƯƠNG

1.1. Định nghĩa

Bệnh lý thần kinh đái tháo đường được đặc trưng bằng sự suy giảm chức năng sợi thần kinh có triệu chứng (như đau, cảm giác kim châm, tê bì…) hoặc không triệu chứng (sau khi đã được loại trừ các nguyên nhân khác) [1].

Bệnh không đồng nhất với các biểu hiện lâm sàng đa dạng. Tổn thương thần kinh có thể khu trú hoặc lan tỏa và đôi khi không tương xứng với triệu chứng lâm sàng. Bệnh lý thần kinh làm giảm trầm trọng chất lượng cuộc sống bệnh nhân đái tháo đường. Không những gây khó chịu cho bệnh nhân, bệnh còn tạo thuận lợi cho sự xuất hiện của những biến chứng khác như ngã, bệnh lý bàn chân, rối loạn nhịp tim, tắc ruột… những biến chứng này thường nguy hiểm, có thể dẫn đến gãy xương, cắt cụt chi thậm chí đe dọa tính mạng bệnh nhân.

1.2. Tần suất và dịch tễ học

–  Bệnh lý thần kinh là một trong những biến chứng phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường. Nhiều nghiên cứu lớn trên thế giới cho thấy 47% bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng thần kinh [2], trong đó 7.5% được phát hiện ngay tại thời điểm chẩn đoán đái tháo đường, và con số này tăng lên 45% sau 25 năm.

–  Biểu hiện thường gặp nhất là bệnh lý đa dây thần kinh với triệu chứng nổi bật là cảm giác đau, gặp ở 20-30% số bệnh nhân.

–  Bệnh không phụ thuộc tuổi, chủng tộc. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nam mắc biến chứng thần kinh nhiều hơn nữ, tuy nhiên biểu hiện đau ở nữ lại trầm trọng hơn so với nam giới.

  1. CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ PHÂN LOẠI

2.1. Cơ chế bệnh sinh

Một số cơ chế bệnh sinh có thể liên quan đến diễn biến của bệnh

–  Chuyển hóa Glucose theo con đường Polyo: Nồng độ Glucose cao trong máu chuyển hóa theo con đường Polyo để tạo các sản phẩm như Sorbitol, Fructose thông qua sự xúc tác của enzyme Aldose reductase và Sorbitol dehydrogenase. Sự tích tụ Sorbitol và Fructose làm giảm Myoinositol (là năng lượng chính của sợi dây thần kinh). Thiếu Myoinositol làm giảm hoạt động của kênh Na/K -ATPase ở màng tế bào, rối loạn sự vận chuyển ở sợi trục thần kinh và phá vỡ cấu trúc của tế bào sợi thần kinh, gây ra hoạt động điện thế bất thường.

–  Phản ứng quá mức của hệ thống enzym chuyển hóa với nồng độ Glucose cao trong máu dẫn đến hình thành quá nhiều sản phẩm glyceryl hóa, từ đó có thể phá vỡ sự toàn vẹn của màng tế bào thần kinh, làm rối loạn chuyển hóa trong tế bào và dẫn truyền ở sợi trục.

–  Nồng độ Glucose cao trong máu dẫn đến sự hình thành quá nhiều các gốc tự do, chúng có thể làm tổn thương mạch máu và gây thiếu máu nuôi dưỡng tế bào thần kinh, tao điều kiện thuận lợi cho sự hình thành các sản phẩm glyceryl hóa.

–  Biến chứng vi mạch: tổn thương các vi mạch nuôi dưỡng thần kinh làm giảm nuôi dưỡng tế bào thần kinh

Ngoài những cơ chế gây bệnh trên, nguy cơ bệnh lý thần kinh ở bệnh nhân đái tháo đường gia tăng cùng với:

–  Tuổi và thời gian mắc đái tháo đường

–  Kiểm soát đường máu kém

–  Rối loạn mỡ máu, đặc biệt là tăng thành phần LDL-Cholesterol

–  THA và các biến chứng mạch máu nhỏ khác

–  Béo phì

–  Hút thuốc lá, nghiện rượu

–  HLA-DR3 (+)

2.2. Phân loại

Bệnh lý thần kinh đái tháo đường phân thành 3 rối loạn chính: rối loạn cảm giác, rối loạn vận động, nhóm bệnh lý thần kinh tự động, tuy nhiên có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau:

–  Bệnh đa dây thần kinh đối xứng

–  Bệnh đơn dây thần kinh

–  Bệnh thần kinh tự chủ

–  Bệnh đa rễ thần kinh

  1. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Bệnh lý thần kinh thường xuất hiện sau một khoảng thời gian dài kiểm soát đường máu không tốt, thường sau khoảng 5 năm ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và có thể ngay tại thời điểm chẩn đoán của bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Biểu hiện lâm sàng của bệnh lý thần kinh đái tháo đường thường đa dạng và đôi khi triệu chứng không tương xứng mức độ tổn thương thần kinh, thường được chia thành 3 nhóm triệu chứng chính: rối loạn cảm giác, vận động và bệnh lý thần kinh tự động.

3.1.1. Rối loạn cảm giác

Rối loạn cảm giác thường là dấu hiệu đầu tiên của bệnh, các triệu chứng có thể gặp:

–  Dị cảm (kiến bò, kim châm), tăng nhạy cảm, tăng cảm giác đau

–  Đau, rát bỏng như dao đâm

–  Cảm giác đau sâu (đau trong cơ, xương)

–  Tê bì, cảm giác như đi trên sỏi, trên bông, đi không vững

–  Giai đoạn sau bệnh nhân có thể giảm hoặc mất cảm giác

Các rối loạn trên thường tăng về đêm, đối xứng 2 bên. Rối loạn cảm giác đầu chi thường phân bố kiểu đi găng, đi bốt

3.1.2. Rối loạn vận động

Với bệnh lý đa dây thần kinh đối xứng: rối loạn vận động thường gặp nhất là yếu cơ, giảm vận động. Có thể xảy ra ở gốc chi, ngọn chi hoặc toàn bộ với tính chất đối xứng 2 bên.

–  Yếu cơ ngọn chi ở tay thể hiện bằng việc bệnh nhân gặp khó khăn khi thực hiện động tác phối hợp hoặc cần dùng sức như mở nắp chai lọ, vặn chìa khóa…

–  Yếu cơ gốc chi làm bệnh nhân gặp khó khăn khi nâng vai, khi lên xuống cầu thang, đứng lên ngồi xuống. Nặng hơn bệnh nhân có thể ngã do không nâng được gối.

Rối loạn vận động trong nhóm bệnh lý thần kinh không đối xứng phụ thuộc phạm vi chi phối của sợi thần kinh tổn thương:

–  Tổn thương thần kinh sọ: thường gặp liệt các dây III, IV, VI cấp hoặc bán cấp gây biểu hiện nhìn đôi kèm đau đầu, liệt dây VII gây liệt mặt 1 bên. Tổn thương thần kinh sọ thường tự hồi phục sau 3-6 tháng

–  Tổn thương thần kinh ngực bụng: có thể gặp tổn thương thần kinh hoành, thần kinh liên sườn hoặc các rễ chi phối cơ thành bụng. Biểu hiện lâm sàng bao gồm: cảm giác đau nhói hoặc đau sâu, bỏng rát xuất hiện đầu tiên ở 1 bên, sau có thể lan sang 2 bên vùng ngực hoặc thượng vị. Yếu cơ thành bụng do tổn thương thần kinh có thể gây thoát vị thành bụng, thường xảy ra sau khi bệnh nhân giảm cân. Bệnh gặp nhiều hơn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, sau 50 tuổi.

–  Tổn thương thần kinh tủy cổ và tủy lưng: rối loạn cảm giác và vận động phụ thuộc dây thần kinh bị tổn thương. Triệu chứng lâm sàng có thể gặp đau vùng cổ, vai gáy, vùng hông lưng hoặc liệt cổ tay, cổ chân đột ngột. Ngoài ra đau và yếu cơ gốc chi, sau đó là sút cân và teo cơ có thể gặp. Khám thường thấy giảm hoặc mất phản xạ gân xương.

3.1.3. Bệnh lý thần kinh tự động

Bệnh lý thần kinh tự động đái tháo đường bao gồm các rối loạn về tiêu hóa, tim mạch, tiết niệu – sinh dục và rối loạn bài tiết mồ hôi.

–  Tiêu hóa:

+  Liệt thực quản gây nuốt khó

+  Liệt dạ dày gây đầy bụng, khó tiêu, có thể ảnh hưởng đến đường huyết sau ăn

+  Rối loạn đại tràng gây táo bón hoặc ỉa chảy (tăng về đêm)

+  Có thể gặp đau bụng, buồn nôn, nôn

–  Tim mạch:

+  Rối loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang dai dẳng hoặc nhịp không đều, xuất hiện khi nghỉ ngơi hoặc thay đổi tư thế

+  Hạ huyết áp tư thế

+  Ngừng tim khi thay đổi tư thế đột ngột hoặc hít sâu

–  Tiết niệu – sinh dục:

+  Bệnh lý bàng quang (cần phân biệt với bệnh lý bàng quang do tiền liệt tuyến, do cột sống): bàng quang hoạt động quá mức gây tiểu rắt, tiểu gấp…hoặc giảm hoạt động gây tiểu khó, bí tiểu

+  Rối loạn cương, xuất tinh ngược ở nam giới

–  Rối loạn bài tiết mồ hôi:

+  Tăng tiết mồ hôi vùng đầu, cổ, bụng và lưng

+  Rối loạn điều hòa nhiệt

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng [3]

Bệnh lý thần kinh đái tháo đường được chẩn đoán chủ yếu dựa vào các bệnh cảnh lâm sàng. Một số xét nghiệm và thăm dò cận lâm sàng được đề xuất để chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân gây bệnh lý thần kinh ngoại vi khác.

–  Điện cơ và dẫn truyền thần kinh: giảm dẫn truyền thần kinh có nhiều ý nghĩa trong chẩn đoán tổn thương thần kinh ngoại vi. Điện cơ được chỉ định khi không có sự tương xứng giữa các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng như rối loạn vận động nhiều hơn cảm giác, tổn thương gốc chi nhiều hơn ngọn chi hoặc có dấu hiệu gợi ý nguyên nhân khác.

Trong bệnh lý thần kinh đái tháo đường, rối loạn dẫn truyền cảm giác và vận động có thể được phát hiện kể cả khi không có triệu chứng lâm sàng.

–  Điện tâm đồ: giúp chẩn đoán các rối loạn nhịp

–  Chụp dạ dày bằng Barit hoặc đồng vị phóng xạ như 99mTechnetium, C13, dựa vào thời gian thải thuốc để chẩn đoán biến chứng liệt dạ dày thực quản

–  Đo nước tiểu tồn dư bằng siêu âm, đo niệu động đồ để xác định biến chứng bàng quang

  1. ĐIỀU TRỊ

Điều trị bệnh lý thần kinh đái tháo đường bao gồm kiểm soát triệu chứng và làm chậm sự tiến triển của bệnh.

4.1. Điều trị bệnh lý thần kinh ngoại vi đái tháo đường

4.1.1. Kiểm soát đau

Có nhiều thuốc có thể lựa chọn để điều trị, tuy nhiên hầu như các thuốc không có tác dụng giảm đau hoàn toàn, kể cả khi dùng kết hợp.

  1. Thuốc chống trầm cảm

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh thuốc chống trầm cảm có tác dụng làm giảm triệu chứng đau do bệnh lý thần kinh đái tháo đường.

–  Thuốc chống trầm cảm 3 vòng: thuốc đại diện cho nhóm này là Amytriptilin, có thể cải thiện triệu chứng trong vòng 6 tuần với liểu khởi đầu 25mg/ngày và có thể tăng đến 100mg/ngày trong vòng vài tuần [4]. Thuốc có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với Pregabalin hoặc thuốc chống động kinh khác khi không đạt được tác dụng như mong đợi.

–  Thuốc ức chế chọn lọc thụ thể tái hấp thu Serotonin và Norepinephrin:

+  Duloxetine: Liều 60mg Duloxetine giúp cải thiện triệu chứng ngay trong tuần đầu sử dụng, đặc biệt là giảm đau về đêm [5]. Thuốc tiếp tục có tác dụng và có thể được sử dụng kéo dài.

+  Venlafaxine: một vài thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có thể có tác dụng giảm đau với liều cao 150-225mg/ngày, tuy nhiên hiệu quả của thuốc không cao như mong đợi và có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như rối loạn nhịp tim và thay đổi huyết áp tư thế.

  1. Thuốc chống động kinh

Thuốc chống động kinh bao gồm cả nhóm mới (Pregabalin, Gabapentin) và nhóm cũ (Vaproate) đều được chứng minh là có hiệu quả điều trị giảm đau trong bệnh lý thần kinh đái tháo đường, đặc biệt là Pregabalin.

–  Pregabalin: là thuốc được lựa chọn đầu tiên để điều trị giảm đau trong bệnh lý thần kinh đái tháo đường, có tác dụng giảm 30-50% triệu chứng. Thuốc nên được sử dụng với liều khởi đầu 100mg/ngày và tăng dần liều cho đến tối đa 300mg/ngày trong 1-2 tuần tùy thuộc dung nạp thuốc [6] [7]. Với bệnh nhân lớn tuổi, nên khởi đầu với liều thấp hơn và tăng liều thuốc chậm hơn để hạn chế tác dụng phụ của thuốc.

–  Gabapentin: có tác dụng giảm đau khi dùng ở liểu cao 900-3600mg/ngày, thuốc tỏ ra có hiệu quả với những bệnh nhân đau mạn tính và nên được lựa chọn khi bệnh nhân không dung nạp với Pregabalin hoặc Duloxetine [8].

–  Vaproate: Với liều 500-1200 mg/ngày có thể có tác dụng giảm đau.

  1. Thuốc giảm đau Opioid

Chỉ 3 thuốc trong nhóm này là Tramadol (210 mg/ngày), Oxycodone (10-60 mg/ngày) và Dextromethorphan (400 mg/ngày) được sử dụng để điều trị giảm đau trong bệnh lý thần kinh đái tháo đường.

  1. Alpha Lipoic acid

Một trong những cơ chế bệnh sinh của bệnh lý thần kinh đái tháo đường là sự gia tăng các gốc tự do trong máu do chuyển hóa đường. Đây là cơ sở để sử dụng các chất chống oxy hóa để điều trị bệnh.

Alpha Lipoic Acid là chất chống oxy hóa, với liều 600-1800 mg/ngày được một số nghiên cứu chứng minh có tác dụng làm giảm triệu chứng đau, tê bì và dị cảm sau 3 tuần sử dụng [9] [10] [11]. Thuốc có thể được chỉ định khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc kém dung nạp với thuốc chống động kinh hoặc thuốc chống co giật.

  1. Vitamin nhóm B

Các nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân đái tháo đường thường thiếu cả ba vitamin nhóm hướng thần kinh B1, B6 và B12 [33].Thiếu vitamin nhóm B có thể gây nên biến chứng thần kinh. Việc bổ sung vitamin B1, B6, B12 ở bệnh nhân ĐTĐ cần bắt đầu càng sớm càng tốt [34]. Nên kiểm tra thường xuyên mức B12 ở bệnh nhân sử dụng metformin và bắt đầu chế độ bổ sung nếu cần [35].

Vitamin nhóm B thường được sử dụng để điều trị nhóm bệnh lý thần kinh ngoại vi. Sử dụng hỗn hợp vitamin nhóm B (vitamin B1, B6, B12) liều cao có tác dụng giảm triệu chứng thần kinh ngoại vi sau 2-8 tuần [12]

  1. Thuốc điều trị tại chỗ

Với một số bệnh nhân không dung nạp với thuốc chống trầm cảm và thuốc chống động kinh, thuốc điều trị tại chỗ cho những rối loạn cảm giác, đau khu trú có thể được sử dụng. Hai thuốc được sử dụng phổ biến hiện nay là Capsaicin và Lidocain.

–  Kem Capsaicin 0.075% thuộc nhóm chống trầm cảm, bôi trên da 4 lần/ngày có thể có tác dụng giảm đau khu trú.

–  Miếng gián Lidocain 5%: sử dụng liên tục 18 tiếng/ngày được một vài nghiên cứu chứng minh có tác dụng giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Bảng 1. Khuyến cáo lựa chọn điều trị giảm đau thần kinh [16]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

–  Thuốc chống động kinh (Pregabalin) và thuốc chống trầm cảm (Duloxetine hoặc Amytriptilin) được khuyến cáo là lựa chọn đầu tiên để điều trị bệnh với hiệu quả tương tự nhau.

–  Với bệnh nhân trẻ tuổi, Amytriptilin là lựa chọn đầu tay với hiệu quả cao và chi phí thấp nhất.

–  Với những bệnh nhân không cải thiện với điều trị một thuốc, có thể phối hợp hai thuốc trong hai nhóm khác nhau.

–  Với những bệnh nhân không dung nạp hai nhóm thuốc trên, điều trị tại chỗ với miếng gián Lidocain hoặc kem Capsaicin, thuốc Alpha Lipoic acid là lựa chọn thay thế.

–  Điều trị giảm đau bằng opioid nên được cân nhắc kĩ do còn nhiều tranh cãi về hiệu quả của thuốc đối với giảm đau mạn tính trong bệnh lý thần kinh đái tháo đường.

–  Ngoài ra nên bổ sung thêm các vitamin nhóm B

Bảng 2. Liều lượng, tác dụng không mong muốn
của một số thuốc điều trị giảm đau thần kinh

  Liều khởi đầu Liều tối đa Tác dụng phụ
Thuốc chống động kinh
Pregabalin 300 mg, 2 lần/ngày 600 mg, 2 lần/ngày Buồn ngủ, chóng mặt, đau đầu, thất điều, tăng cân
Gabapentin 900-1200 mg, 3 lần/ngày 3600 mg, 3 lần/ngày Buồn ngủ, chóng mặt, tăng cân
Thuốc chống trầm cảm
Amitriptylin 10-25 mg, trước khi đi ngủ 150 mg/ngày, trước khi đi ngủ hoặc 2 lần/ngày Khô miệng, mệt mỏi, chóng mặt, buồn ngủ, hạ HA tư thế, táo bón
Duloxetine 60 mg, 1-2 lần/ngày 120 mg, 1-2 lần/ngày Đau đầu, buồn nôn, chóng mặt, táo bón, khó tiêu
Venlafaxine 150 mg/ngày 225 mg/ngày
  1. Một số phương pháp điều trị khác

* Kích thích dây thần kinh bằng điện

Cảm giác đau từ các receptor trên da, ở mô cơ thể được dẫn truyền theo sợi thần kinh Aß về tủy sống và tiếp tục được dẫn truyền lên não. Khi kích thích một điện thế thích hợp vào các đầu dây thần kinh nhận cảm cảm giác ở da hoặc các rễ thần kinh ở cột sống, sẽ ức chế đường dẫn truyền tín hiệu về não. Dựa vào nguyên lý này, có thể điều trị giảm đau bằng cách kích thích các dây thần kinh bằng điện qua da hoặc các rễ thần kinh ở cột sống.

–  Kích thích dây thần kinh bằng điện qua da: đây là phương pháp điều trị không xâm lấn, hiệu quả giảm đau đã được chứng minh qua một số nghiên cứu [17] [18] và bắt đầu được hiệp hội thần kinh Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng từ năm 2011.

–  Kích thích rễ thần kinh ở tủy sống: điện thế được dẫn truyền vào các rễ thần kinh bằng các kim được đưa vào ngoài màng cứng ở vùng cột sống lưng hoặc cổ. Hiệu quả giảm đau của phương pháp này cũng đã được chứng minh qua một số nghiên cứu [19]. Phương pháp này do đòi hỏi sự xâm lấn vào cột sống vì vậy cần nghiên cứu thêm về tính chất an toàn.

* Vật lý trị liệu

Là một phương pháp được khuyến cáo, có tác dụng hỗ trợ các phương pháp điều trị giảm đau khác, đặc biệt trong các trường hợp tổn thương thần kinh gây yếu cơ, đau cơ là chủ yếu.

Bệnh nhân được hướng dẫn các chương trình tập luyện để duy trì sức mạnh cơ, thăng bằng khi di chuyển. Bệnh nhân cũng được giáo dục các biện pháp hỗ trợ để kiểm soát cơn đau. Kết hợp với các kích thích điện, vật lý trị liệu là một trong những phương pháp được AAN/AANEM/AAPMR đưa vào khuyến cáo điều trị giảm đau [13].

* Liệu pháp tâm lý và lao động trị liệu

Bệnh nhận cần được tư vấn về tình trạng đau mạn tính, các phương pháp thư giãn và điều trị trầm cảm khi cần thiết.

Lao động trị liệu được chỉ định trong các trường hợp mất chức năng nghiêm trọng ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày như mất chức năng chi trên hoặc chi dưới, trong các trường hợp phải cắt cụt chi so biến chứng loét, mạch máu…

4.1.2. Điều trị theo cơ chế bệnh sinh [20]

Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý thần kinh đái tháo đường rất phức tạp, là sự kết hợp của nhiều yếu tố. Các thuốc điểu trị theo cơ chế bệnh sinh nhằm ngăn chặn hoặc đảo ngược sự tiến triển của bệnh đã được tiến hành nghiên cứu trên cả động vật và người, tuy nhiên hiệu quả mang lại chưa cao.

  1. Kiểm soát đường huyết

Kiểm soát đường máu đóng vai trò quan trọng trong việc làm chậm sự tiến triển của bệnh, có hiệu quả với cả bệnh nhân đái tháo đường typ 1 và typ 2. Điều này đã được chứng qua nhiều nghiên cứu.

–  Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1, kiểm soát tốt đường máu giúp giảm 69% nguy cơ mắc biến chứng trong dự phòng ban đầu và giảm 57% nguy cơ mắc biến chứng thứ phát [21].

–  Với bệnh nhân đái tháo đường typ 2, giảm 1% HbA1C có thể giảm 37% nguy cơ mắc biến chứng mạch máu nhỏ, do đó làm chậm khởi phát và tiến triển của bệnh lý thần kinh. [22].

Không những làm chậm sự tiến triển của bệnh, tránh dao động đường huyết quá mức có thể giúp cải thiện triệu chứng thần kinh.

  1. Các nhóm thuốc điều trị theo cơ chế bệnh sinh

* Nhóm thuốc ức chế enzyme Aldose reductase

Ức chế enzyme Aldose reductase sẽ làm giảm sorbitol theo con đường polyo, do đó làm giảm sự tiến triển của bệnh. Trong nhóm này, Epalresta 50mg 3 lần / ngày đã được chứng minh làm giảm tốc độ tổn thương cả sợi thần kinh cảm giác và vận động [23, 24].

* Nhóm thuốc làm giảm các sản phẩm tận của quá trình Glycerat hóa

Bằng việc ức chế các enzyme của quá trình Glycerat hóa, có thể làm giảm các sản phẩm tận là những chất gây tổn thương sợi trục thần kinh, do đó làm chậm sự diễn tiến của bệnh. Aminoguanidine trong nhóm này tỏ ra có hiệu quả trong một vài nghiên cứu thực ngiệm [25] [26].

* Nhóm thuốc làm giảm các quá trình oxy hóa

Alpha Lipoic acid (Thiogama 600 mg /ngày) được biết đến là thuốc có tác dụng làm giảm quá trình oxy hóa đã được nhiều nghiên cứu chứng minh có hiệu quả. Thuốc không những làm chậm sự tiến triển của bệnh, còn được chỉ định để điều trị triệu chứng đau do bệnh lý thần kinh ngoại vi.

* Nhóm thuốc cải thiện dinh dưỡng thần kinh

Một trong những cơ chế bệnh sinh chính của bệnh lý thần kinh chính là biến chứng mạch vi mạch làm giảm dòng máu nuôi dưỡng các tế bào thần kinh. Một số thuốc có tác dụng giãn mạch có thể cải thiện dòng chảy đến nuôi dưỡng thần kinh như thuốc chẹn kênh Calci, Nitrat và các thuốc ức chế men chuyển [27].

* Yếu tố tăng trưởng thần kinh

Sự phát triển của tế bào thần kinh được kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng thần kinh. Yếu tố tăng trưởng thần kinh và chất tương tự ACTH có mặt ở màng tế bào thần kinh sẽ thúc đẩy quá trình tái tạo tế bào thần kinh. Các thuốc tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp đang được nghiên cứu và hy vọng sẽ đem lại bước tiến mới trong điều trị bệnh lý thần kinh [28] [29] [30].

Bảng 3. Khuyến cáo điều trị bệnh thần kinh đái tháo đường
dựa trên cơ chế bệnh sinh [20]

Cơ chế Thuốc Mục tiêu
Tăng đường máu mạn tính Insulin và các thuốc viên điều trị đái tháo đường Đạt được mục tiêu kiểm soát đường máu
Tăng con đường Polyo Ức chế enzyme Aldose reductase, như Sorbinil và Elparestat Giảm tổn thương thần kinh do Sorbitol
Tăng quá trình oxy hóa Alpha Lipoic acid và Glutathion Giảm các gốc oxy hóa tự do
Tổn thương thần kinh do thiếu oxy Nitrate, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển Cải thiện dòng máu nuôi dưỡng tế bào thần kinh
Thoái hóa thần kinh Yếu tố tăng trưởng thần kinh, chất tương tự ACTH, yếu tố tăng trưởng thần kinh tái tổ hợp Giảm sự thoái hóa tế bào thần kinh
Dư thừa các sản phẩm tận của quá trình Glyceryl hóa Aminoguanidine Giảm các sản phẩm tận của quá trình Glyceryl hóa

4.2. Quản lý bệnh thần kinh tự động

4.2.1. Bệnh lý tim mạch [36],[37],[38]

* Điều trị không dùng thuốc

–  Luyện tập thể dục với cường độ hợp lý có thể giúp cải thiện bệnh lý tim mạch nói chung và biến chứng thần kinh tự động liên quan đái tháo đường. Kiểm soát đường huyết, mỡ máu, bỏ thuốc lá có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh.

–  Các triệu chứng khi bệnh đang ở giai đoạn nhẹ có thể cải thiện khi ngừng hoặc giảm liều các thuốc chống trầm cảm, thuốc lợi tiểu.

–  Ăn đủ muối, nằm đầu cao 30 độ, tránh nằm lâu, tránh ho và các cử động làm tăng áp lực trong lồng ngực, thay đổi tư thế chậm có thể giúp làm giảm hạ huyết áp tư thế.

–  Thực hiện các động tác đối vận như chéo chân, khom lưng, ngồi xổm, căng cơ

–  Mang vớ và các dụng cụ bó bụng đàn hồi

* Điều trị bằng thuốc

–  Fludrocortisone với liều 0.1-0.4 mg/ngày kết hợp chế độ ăn tăng muối, nằm đầu cao 20-30 cm là biện pháp hiệu quả cải thiện hạ huyết áp tư thế. Thuốc có thể gây phù nhẹ, hạ kali máu, liều cao có thể gây tăng HA quá mức ở tư thế nằm, quá tải dịch và và suy tim sung huyết.

–  Midodrine: có tác dụng đồng vận thụ thể alpha 1 –adrenergic ngoại biên, làm tăng HA qua tác dụng co mạch. Thuốc có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp (như với Fludrocortisone). Liều khởi đầu là 2.5 mg, 3 lần/ngày, có thể tăng liều đến 10 mg với 3 lần/ngày.

THA khi nằm là tác dụng phụ phổ biến và có thể nặng, do đó liều cuối nên được uống ít nhất 4h trước khi đi ngủ và theo dõi huyết áp. Thuốc được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan, chống chỉ định trong trường hợp suy tim nặng, suy thận cấp, bí tiểu, u tủy thượng thận, nhiễm độc giáp.

–  Droxidopa: cùng với Midodrine, đây là 2 thuốc nhận được sự đồng thuận của FDA trong điều trị hạ HA tư thế. Liều khởi đầu 100mg, 3 lần/ngày. Nâng dần liều sau 24-48h dựa theo đáp ứng của bệnh nhân, liều tối đa 1800mg/ngày.

–  Octreotide: đồng phân Somatostatin có tác dụng ức chế phóng thích các peptid đường tiêu hóa, một trong số peptid đó có tác dụng giãn mạch.

Liều tiêm dưới da 50mcg trước các bữa ăn nửa giờ có thể làm giảm hạ huyết áp tư thế sau ăn. Thuốc không làm tăng HA tư thế nằm, tuy nhiên có thể gây buồn nôn, co thắt cơ bụng.

* Điều trị khác

–  Đạt mục tiêu đường máu có liên quan chặt chẽ đến biến chứng tim mạch. Kiểm soát tốt đường máu, huyết áp, điều trị rối loạn mỡ máu và sử dụng aspirin để dự phòng có thể làm giảm 60% nguy cơ biến chứng tim mạch[39], [40].

–  Các thuốc chẹn beta giao cảm chọc lọc được lựa chọn để kiểm soát nhịp tim.

Ngoài ra một số thuốc thuộc nhóm điều trị theo cơ chế bệnh sinh như Alpha Lipoic acid và thuốc ức chế enzyme Aldose Reductase cũng tỏ ra có hiệu quả trong việc kiểm soát các rối loạn nhịp tim mức độ nhẹ[41] [42].

–  Thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể được chứng minh có tác dụng bảo vệ cơ thất trái, giúp cải thiện chức năng tâm thu thất trái.

–  Sử dụng đơn độc nhóm thuốc chẹn beta giao cảm chọn lọc (Metoprolol, Bisoprolol, Altenolol) hoặc phối hợp với thuốc ức chế men chuyển/ức chế thụ thể, lợi tiểu kháng Aldosterol giúp cải thiện chức năng tim, điều trị suy tim

4.2.2. Bệnh lý tiêu hóa [31]

* Điều trị bệnh lý liệt dạ dày

–  Thay đổi chế độ ăn:

+  Chia nhỏ bữa (4-5 bữa/ngày), hạn chế đồ ăn nhiều chất béo và đồ ăn nhanh, các loại gia vị chua, cay…

+  Không sử dụng các đồ uống có ga, rượu bia, thuốc lá

+  Với các bệnh nhân nuốt khó do liệt thực quản, cần ăn đồ ăn dạng lỏng, đồng nhất

–  Metoclopramide (5-10mg) trước các bữa ăn 10-15 phút và trước khi đi ngủ được FDA khuyến cáo điều trị trong các trường hợp liệt dạ dày nặng. Nếu bệnh nhân không dung nạp thuốc này, Domperidone (10-20mg) trước các bữa ăn và trước khi đi ngủ là thuốc được chỉ định thay thế.

–  Kháng sinh nhóm Macrolide: Erythromycin và Azithromycin có tác dụng làm tăng nhu động ruột, giúp chuyển hóa đồ ăn ở dạ dày. Thuốc có thể được chỉ định khi bệnh nhân không đáp ứng với Metoclopramide và Domperidone.

–  Với những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc, có thể cân nhắc phẩu thuật cắt đoạn dạ dày qua nội soi, kích thích điện qua nội soi…

* Điều trị tiêu chảy

–  Điều trị hỗ trợ: chế độ ăn cân bằng nước và điện giải, đầy đủ khoáng chất, kiểm soát đường máu tốt.

–  Điều trị nguyên nhân tiêu chảy:

+  Dùng kháng sinh để điều trị nhiễm khuẩn đường ruột

+  Điều trị viêm tụy mạn: bổ sung enzym

+  Bệnh Celiac: chế độ ăn không có Gluten

–  Điều trị triệu chứng: thuốc điều trị triệu chứng được chỉ định trong các trường hợp tiêu chảy dai dẳng, dù đã được kiểm soát nguyên nhân

+  Loperamide: 2-4 mg, 4 lần/ngày

+  Codein: 30 mg, 4 lần/ngày

+  Diphenoxylate: 5 mg, 4 lần/ngày

* Điều trị táo bón:

–  Chế độ ăn nhiều chất xơ, uống đủ nước, một số thuốc nhuận tràng có tác dụng thẩm thấu (Sorbitol) có thể có tác dụng.

–  Với những trường hợp táo bón mạn tính, Prucalopride (Resolor 2mg), chất đồng vận chọc lọc và ái lực cao với thụ thể 5-HT4 tỏ ra có hiệu quả và có thể được chỉ định.

4.2.3. Bệnh lý tiết niệu – sinh dục

* Rối loạn chức năng bàng quang

–  Điều trị bắt đầu bằng việc tránh các thuốc: chống trầm cảm 3 vòng, kháng cholinergic và chẹn kênh calci và nhóm ức chế thụ thể alpha 1 – adrenergic.

–  Bệnh nhân cần được luyện tập đi tiểu có kiểm soát, trong một số trường hợp cần phải được đặt Sonde tiểu ngắt quãng.

* Điều trị rối loạn cương dương

–  Loại bỏ các yếu tố làm nặng thêm tình trạng bệnh: uống rượu, rối loạn hormon sinh dục, rối loạn chức năng (yếu tố tâm lý), một số thuốc…

–  Các biện pháp điều trị bao gồm:

+  Thuốc ức chế Phosphodiesterase type 5 (Sidenafil, Vardenafi và tadalafil): là lựa chọn đầu tiên để điều trị rối loạn cương dương ở bệnh nhân đái tháo đường [32]. Cần thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch đang điều trị bằng Nitrat. Một số tác dụng phụ có thể gặp như: đau đầu, hội chứng giả cúm, đau lưng, rối loạn thị lực…

+  Bổ sung Testosteron

+  Tiêm vào thể hang hoặc niệu đạo: có thể được chỉ định trong những trường hợp không đáp ứng với thuốc ức chế Phosphodiesterase type 5. Thường tiêm vào thể hang, bằng một trong các thuốc Papaverin, Phentolamin hoặc Prostasglandin E1 (Aprostadil)

+  Thiết bị hút chân không, dương vật giả: có thể được chỉ định khi thất bại với các thuốc trên, tuy nhiên có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.

 

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Juster-Switlyk, K. and A.G. Smith, Updates in diabetic peripheral neuropathy. F1000Research, 2016. 5.
  2. Dyck, P.J., et al., The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population‐based cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology, 1993. 43(4): p. 817-817.
  3. Deli, G., et al., Diabetic neuropathies: diagnosis and management. Neuroendocrinology, 2013. 98(4): p. 267-280.
  4. Max, M.B., et al., Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. New England Journal of Medicine, 1992. 326(19): p. 1250-1256.
  5. Lunn, M., R.A. Hughes, and P.J. Wiffen, Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia. The Cochrane Library, 2014.
  6. Freeman, R., E. Durso-DeCruz, and B. Emir, Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy. Diabetes care, 2008. 31(7): p. 1448-1454.
  7. Satoh, J., et al., Efficacy and safety of pregabalin for treating neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy: a 14 week, randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Diabetic Medicine, 2011. 28(1): p. 109-116.
  8. Moore, R.A., et al., Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2011. 3.
  9. Mijnhout, G., et al., Alpha lipoic acid: a new treatment for neuropathic pain in patients with diabetes. Neth J Med, 2010. 68(4): p. 158-62.
  10. Mijnhout, G.S., et al., Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. International journal of endocrinology, 2012. 2012.
  11. Ziegler, D., et al., Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes care, 1999. 22(8): p. 1296-1301.
  12. Ang, C.D., et al., Vitamin B for treating peripheral neuropathy. The Cochrane Library, 2008.
  13. Bril, V., et al., Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Pm&r, 2011. 3(4): p. 345-352. e21.
  14. Javed, S., et al., Treatment of painful diabetic neuropathy. Therapeutic advances in chronic disease, 2015. 6(1): p. 15-28.
  15. Snyder, M.J., L.M. Gibbs, and T.J. Lindsay, Treating Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: An Update. American family physician, 2016. 94(3): p. 227-234.
  16. March, R.H., ADA Standards Of Medical Care In Diabetes 2017
  17. Dubinsky, R.M. and J. Miyasaki, Assessment: Efficacy of transcutaneous electric nerve stimulation in the treatment of pain in neurologic disorders (an evidence-based review) Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2010. 74(2): p. 173-176.
  18. Forst, T., et al., Impact of low frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new Salutaris device. Diabetes, nutrition & metabolism, 2004. 17(3): p. 163-168.
  19. De Vos, C.C., et al., Spinal cord stimulation in patients with painful diabetic neuropathy: a multicentre randomized clinical trial. PAIN®, 2014. 155(11): p. 2426-2431.
  20. Ibrahim, A., IDF Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot: A guide for healthcare professionals. diabetes research and clinical practice, 2017. 127: p. 285-287.
  21. Control, D. and C.T.R. Group, The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl j Med, 1993. 1993(329): p. 977-986.
  22. Uzu, T., et al., Elevated serum levels of interleukin-18 in patients with overt diabetic nephropathy: effects of miglitol. Clinical and experimental nephrology, 2011. 15(1): p. 58-63.
  23. Matsuoka, K., et al., RETRACTED: A long-term effect of epalrestat on motor conduction velocity of diabetic patients: ARI-Diabetes Complications Trial (ADCT). Diabetes research and clinical practice, 2007. 77(3): p. S263-S268.
  24. Hotta, N., et al., Long-term clinical effects of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on diabetic peripheral neuropathy. Diabetes care, 2006. 29(7): p. 1538-1544.
  25. Brownlee, M., A. Cerami, and H. Vlassara, Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl j Med, 1988. 1988(318): p. 1315-1321.
  26. Cameron, N., et al., Effects of aminoguanidine on peripheral nerve function and polyol pathway metabolites in streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia, 1992. 35(10): p. 946-950.
  27. Malik, R.A., et al., Effect of angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor trandolapril on human diabetic neuropathy: randomised double-blind controlled trial. The Lancet, 1998. 352(9145): p. 1978-1981.
  28. Cameron, N. and M. Cotter, Potential therapeutic approaches to the treatment or prevention of diabetic neuropathy: evidence from experimental studies. Diabetic Medicine, 1993. 10(7): p. 593-605.
  29. Apfel, S.C., et al., Nerve growth factor administration protects against experimental diabetic sensory neuropathy. Brain research, 1994. 634(1): p. 7-12.
  30. Seckel, B.R., Enhancement of peripheral nerve regeneration. Muscle & nerve, 1990. 13(9): p. 785-800.
  31. Törnblom, H., Treatment of gastrointestinal autonomic neuropathy. Diabetologia, 2016. 59(3): p. 409-413.
  32. Vardi, M. and A. Nini, Phosphodiesterase inhibitors for erectile dysfunction in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev, 2007. 1.
  33. Adaikalakoteswari et al., 2012; Obeid et al., 2013; Nix et al., 2014
  34. Janka HU, Rietzel S, Mehnert H. The influence of Neurobion on temperature sensibility in patients with diabetic polyneuropathy (English translation of the German original). In: Rietbrock N (ed). Pharmakologie und klinische Anwendung hochdosierter B-Vitamine. Steinkopf Verlag, Darmstadt 1991: 87-97.
  35. American Diabetes Association – Standard of Medical Care in Diabetes 2017
  36. Dimitropoulos, G., A.A. Tahrani, and M.J. Stevens, Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World journal of diabetes, 2014. 5(1): p. 17.
  37. Balcıoğlu, A.S. and H. Müderrisoğlu, Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World journal of diabetes, 2015. 6(1): p. 80.
  38. Lozano, T. and J. Ena, Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. Revista Clínica Española (English Edition), 2017. 217(1): p. 46-54.
  39. Singh, J.P., et al., Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study). The American journal of cardiology, 2000. 86(3): p. 309-312.
  40. Gæde, P., et al., Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, 1999. 353(9153): p. 617-622.
  41. Boulton, A.J., et al., Diabetic neuropathies. Diabetes care, 2005. 28(4): p. 956-962.
  42. Hu, X., et al., Efficacy and safety of aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2014. 9(2): p. e87096.