Kháng Insulin, một yếu tố nguy cơ mới ở bệnh nhân suy tim mạn

                                                                                 Huỳnh văn Minh – Trần Kim Sơn

                                                                     Đại học Y-Dược Huế

 

Mối liên quan giữa kháng Insulin (KI) và suy tim hiện nay đang là một chủ đề đặt biệt quan tâm, hiện nay trên thế giới rất ít nghiên cứu liên quan đến vấn đề này, phần lớn các nghiên cứu rời rạc với số lượng mẫu rất thấp, kết quả chưa thống nhất với nhau. KI và suy tim khó xác định đâu là nguyên nhân và hậu quả. Bằng chứng cho sự KI gây ra suy tim có lẽ là nhiều hơn so với bằng chứng suy tim gây tăng KI. Các cơ chế tiềm ẩn cho sự phát sinh hay xấu đi tình trạng KI trong suy tim vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có lẽ là đa yếu tố: sự kích hoạt bất thường của hệ giao cảm, sự mất mát khối lượng cơ xương, rối loạn chức năng nội mô, lối sống ít vận động do giảm cung lượng tim, các cytokine, TNF α lên độ nhạy của insulin ngoại biên.

1. Kháng insulin

1.1. Định nghĩa kháng insulin

Năm 1998 TCYTTG đã đưa ra định nghĩa thống nhất: “Được xem là KI khi chỉ số HOMA lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng” [2], [14].

KI là tình trạng suy giảm tác dụng sinh học của insulin biểu hiện bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu. Có thể nói cách khác KI xảy ra khi tế bào của tổ chức đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào của tổ chức đích chống lại sự gia tăng insulin máu [2], [14]. Cường insulin không phải là do sự tăng tiết nguyên phát insulin gây hạ glucose máu mà đó là sự phản ứng với tình trạng KI [2].

1.2. Phân loại và nguyên nhân gây kháng Insulin

– Phân loại kháng insulin dựa theo nguyên nhân

+ Kháng tế bào đích thừa hưởng: các đột biến thụ thể insulin, ĐTĐ type 2, chứng loạn dưỡng mỡ.

+ KI thứ phát: béo phì, nhiều hormon chống điều hòa, ĐTĐ type 2, không hoạt động, stress, nhiễm khuẩn, thai kỳ, liên quan miễn dịch, nhịn ăn,.…

+ KI tiên phát: THA, hội chứng buồng trứng đa nang, hội chứng X [1], [2].

– Một số chất kháng insulin trong máu

+ Các hormon: gia tăng một số hormon chống điều hòa đường huyết như cortisol, GH, glucagon, cathecholamin và thyroxin.

+ Acid béo tự do (FFA): Randle ghi nhận gia tăng nồng độ FFA máu ở người béo và ĐTĐ type 2 gây giảm sút sử dụng glucose ở ngoại biên. Có nhiều bằng chứng về FFA gây KI, FFA liên quan đến sự tân sinh glucose ở gan và góp phần làm giảm hoặc mất sự nhạy của insulin tại gan ở người béo phì và ĐTĐ type 2.

+ Kháng thể KI: khi điều trị insulin lâu ngày ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 có thể xuất hiện kháng thể KI.

+ Các cytokins: TNF α có tác dụng lên chuyển hóa glucose và lipid [1], [2].

1. Các phương pháp xác định kháng insulin

       Có nhiều phương pháp: các chỉ số lâm sàng, các chỉ số cận lâm sàng và các chỉ số gián tiếp.

2.1. Phương pháp đánh giá hoạt động nội sinh của insulin

– Nồng độ insulin huyết tương lúc đói (Io): là phương pháp đơn giản và cổ điển nhất được áp dụng rộng rãi để xác định KI [1], [2]. Phương pháp định lượng được sử dụng chủ yếu hiện nay là phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA-Radio Immuno Assay). Được gọi là cường insulin, KI khi có sự gia tăng bất thường về nồng độ insulin lúc đói>X+SD (X nồng độ trung bình của insulin lúc đói nhóm chứng).

– Định lượng insulin và glucose sau nghiệm pháp dung nạp glucose: là một phương pháp được sử dụng phổ biến hiện nay, ít tai biến, bao gồm việc định lượng glucose và insulin lúc đói sau khi uống 75g glucose. Được coi là cường insulin, KI khi có sự gia tăng bất thường nồng độ insulin và glucose đói và 2 giờ sau khi uống đường so với nhóm chứng (>X+SD) [1], [2].

– Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch: Là phương pháp đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi sau khi truyền nhanh vào tĩnh mạch một lượng glucose. Phương pháp này có ưu điểm kiểm soát được lượng glucose đưa vào cơ thể nhưng bất tiện vì phải lấy máu thật chuẩn và nhiều lần để định lượng.

2.2. Các phương pháp ngoại sinh

– Nghiệm pháp dung nạp insulin: Tiêm tĩnh mạch insulin sau đó định lượng glucose máu (nghiệm pháp này gần đây ít được sử dụng vì có khả năng gây hạ đường huyết).

– Nghiệm pháp dung nạp insulin đường tĩnh mạch ngắn: Nhằm khắc phục nhược điểm phương pháp trên, Bonora đã đưa ra phương pháp này với một vài cải tiến, thời gian kéo dài 15 phút và đường máu được đo mỗi phút do tránh được tai biến hạ đường máu. Đây là phương pháp tương đối đơn giản. Tuy vậy, việc đưa vào cơ thể một lượng thuốc là hạn chế của phương pháp này [2].

– Phương pháp kìm giữ đẳng đường- cường insulin máu: Đầu tiên do Adres (1996) và De Fronzo (1979) phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi để đánh giá sự nhạy cảm insulin, xác định KI và được xem là “tiêu chuẩn vàng”. Phương pháp truyền insulin và truyền glucose liên tục để ngăn cản hạ đường máu. Nhạy cảm insulin được đánh giá bằng lượng glucose cần truyền vào để ổn định đường máu.

– Nghiệm pháp ức chế insulin: Bệnh nhân được truyền vào epinephrine và propranolol (về sau thay bằng somatostatine) cùng với insulin và glucose. Phương pháp này không thông dụng vì có nhiều tác dụng phụ.

III. Biến chứng tim mạch và kháng Insulin

KI và cường insulin máu là một yếu tố nguy cơ tim mạch, ảnh hưởng đến quá trình xơ vữa động mạch qua những cơ chế sau [1], [2]:

• KI và cường insulin máu tác động trực tiếp lên thành động mạch: kích thích sự tăng sinh tế bào thành động mạch qua trung gian gia tăng sản xuất IGF-1.
• Tác động gián tiếp qua trung gian các rối loạn lipid máu: sự gia tăng VLDL (nhất là do tăng sản suất ở gan), LDL nhỏ đậm đặc, giảm lượng HDL 2.
• Rối loạn tế bào nội mạc mạch máu gây giảm sự đàn hồi của mạch máu, thiếu insulin làm giảm sự giãn mạch.
• Tác động gián tiếp của insulin qua trung gian THA: Ức chế tác dụng của cathecolamine lên sự sản suất prostacyline (tổ chức mỡ) gây gia tăng sức cản ngoại biên, ức chế prostaglandine giãn mạch…
• KI gây phì đại khối cơ thất trái, tác dụng này độc lập với BMI, THA.
• Tác động sinh huyết khối do giảm quá trình hủy fibrine: do sự gia tăng PAI-1.

1. Suy tim và kháng insulin

4.1. Cơ chế bệnh sinh

Bằng chứng cho sự KI gây ra suy tim có lẽ là nhiều hơn so với bằng chứng suy tim gây tăng KI. Các cơ chế tiềm ẩn cho sự phát triển hay xấu đi tình trạng KI trong suy tim vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có lẽ là đa yếu tố.

Hình 1: Mối liên quan giữa suy tim mạn tính và kháng insulin [40].

FFA: acid béo tự do; NO: Nitric Oxit.Nguồn: Dutka DP Heck PM (2009), “Insulin resistance and heart failure”, Curr Heart Fail.

Các cơ chế giả thuyết bao gồm sự kích hoạt bất thường của hệ giao cảm, sự mất mát khối lượng cơ xương, rối loạn chức năng nội mô, lối sống ít vận động do giảm cung lượng tim, và ảnh hưởng tiềm tàng của các cytokine tuần hoàn gia tăng ví dụ yếu tố TNF anpha với độ nhạy của insulin ngoại biên [9]. Nếu suy tim không được điều trị, điều này có thể dẫn đến vòng xoắn của rối loạn chức năng tâm thất và KI tác động lẫn nhau. Có lẽ cơ chế suy tim gây KI được hiểu rõ nhất là sự hoạt hóa thần kinh thể dịch thích nghi kém được phát hiện trong suy tim. Cung lượng tim giảm mãn tính dẫn đến sự gia tăng hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm và hệ thống RAA sẽ liên kết chặt chẽ. Sự gia tăng catecholamin làm suy yếu tính hiệu quả của tim độc lập với sự biến dưỡng cơ chất, nhưng nó cũng làm tăng nồng độ FFA lưu thông bằng cách kích thích sự phân giải lipid trong tế bào tạo mỡ [9]. Điều này làm tăng nồng độ FFA lưu thông và hoạt động hệ giao cảm [16], ảnh hưởng xấu đến truyền tín hiệu insulin và làm giảm sử dụng glucose ở cơ xương [12]. Bằng chứng khác cũng cho thấy vai trò của sự gia tăng nồng độ FFA trong việc xuất hiện KI từ một nghiên cứu ở người, chứng minh rằng việc giảm nồng độ FFA làm giảm KI. Các tác động chuyển hóa có hại của việc tăng hoạt động giao cảm bao gồm ức chế tiết insulin của tụy và kích thích sự tân sinh đường (gluconeogenesis) và sự phân giải glycogen (glycogenolysis) ở gan, cả hai đều làm xấu đi tình trạng tăng đường huyết [10]. Tuy vậy, mối quan hệ giữa KI, rối loạn chức năng cơ tim, và suy tim là phức tạp.

4.1.1. Cơ chế phân tử kháng insulin tại tim

Sự phát triển của KI tại tim có thể xảy ra độc lập với KI hệ thống, nhưng KI hệ thống góp phần đáng kể vào KI tim thứ phát, tăng nồng độ các chất dinh dưỡng, stress oxy hóa và sự thay đổi cân bằng hoạt động thần kinh thể dịch và cytokine (xem Hình 2) [5].

Hình 2: Thừa dinh dưỡng và tín hiệu chuyển hóa suy giảm dẫn đến bệnh cơ tim [5]

ACE, men chuyển; AKT, protein kinase B; AMPK, Adenosine Monophosphate – Kích hoạt Protein Kinase; DAG, diacylglycerol; ER, lưới nội chất; ERK, kinase điều hóa tín hiệu ngoại bào; FFA, acid béo tự do; GLUT, chất vận chuyển glucose; IRS, cơ chất thụ thể insulin; JNK, C-Jun N-terminal Kinase; MR, thụ thể MineRalocorticoid; mTOR, mammalian Target Of Rapamycin; NADPH, Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate; PKC, Protein Kinase C; PPAR, thụ thể kích hoạt sản sinh peroxisome; RAAS, hệ thống renin-angiotensin II-aldosterone; ROS, các loại ôxy phản ứng; S6K, P70 ribosome S6 Kinase 1; TNF, yếu tố hoại tử khối u; UCP, protein tách cặp.

Đường dẫn tín hiệu chủ yếu gây KI là sự hội tụ của nhiều tác nhân kích thích dẫn đến sự kích hoạt của S6 kinase. Thừa dinh dưỡng dẫn đến gia tăng nồng độ của các axit béo tuần hoàn, các axit amin và glucose dư thừa gây ra sự hoạt hóa của mTOR/S6 kinase. Sự kích hoạt RAAS dẫn đến stress oxy hóa gây ra bởi sự kích hoạt NADPH oxidase bởi Ang II và aldosterone. Kích hoạt oxy hóa do stress của kinase, bao gồm JNK và S6 kinase, dẫn đến phosphoryl hóa serine của IRS-1 và ức chế tín hiệu chuyển hóa insulin. KI do cytokine cũng liên quan đến sự kích hoạt của S6 kinase. Stress oxy hóa và KI cũng đi kèm với tín hiệu AMPK suy giảm, đó là điều hòa tiêu cực của mTOR/S6 kinase. Tính kích hoạt thái hóa liên tục của mTOR/S6 kinase cũng dẫn đến stress ER, stress oxy hóa và kích hoạt JNK. Tích lũy dư thừa và tăng cường quá trình oxy hóa acid béo đồng thời với sự tích tụ của chất béo trung gian dẫn đến nhiễm độc do lipid và thiếu linh hoạt chuyển hóa. Những sự kiện tế bào do thừa dinh dưỡng này tiếp tục được khuếch đại bởi các tương tác “feed-forward” của chúng.

Hình 3: Sơ đồ chuyển hóa năng lượng của tế bào cơ tim

Nguồn: Stanley WCLG, et al, potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res. 1997;33:243–257.

Hình 4: Quá trình chuyển hóa glucose bởi insulin ở tế bào cơ tim

Nguồn: Affiliations,et al.Heart2010;96:824830doi:10.1136.2009.

GLUT: glucose transporter; GSK3, glycogen synthase kinase-3; IR, insulin receptor; IRS, insulin receptor substrate; P, phosphate; PFK2, 6-phosphofructose-2-kinase; PI3-K: phosphatidylinositol 3-kinase; PKB, protein kinase B, PtdInsP3, phosphatidylinositol triphosphate.

4.1.2.Sự thừa dinh dưỡng

Mức tăng của các axit béo tự do (FFAs) tuần hoàn và triglycerides do KI ngoại vi hoặc thừa dinh dưỡng tích tụ trong các tế bào cơ tim bởi sự hấp thu tăng lên. Hậu quả là gia tăng sự tích tụ của các phân tử lipid như diacylglycerol (DAG), acid béo, ceramide và góp phần vào KI thông qua hoạt hóa kinase dẫn đến tăng phosphoryl hóa serine của IRS-1. Ngoài ra, tăng đường huyết gây ra stress oxy hóa, từ đó kích hoạt kinase oxi hóa khử – nhạy cảm và làm tăng phosphoryl hóa của IRS-1. Tăng đường huyết gây ra quá trình oxy hóa cũng gây ra sự hoạt hóa của PKC và điều hòa tăng của tín hiệu angiotensin II (Ang II) trong tim. Glucose và amino axit dư thừa cũng kích hoạt mTOR/S6K1. Tăng insulin huyết đơn độc gây KI và tiếp tục làm tăng KI bởi nồng độ glucose và acid palmitic cao [6], [8].

4.1.3. Adipokines

Các đặc điểm chính của béo phì ở bụng có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển trong hội chứng tim-thận và các biến chứng của nó, mà có thể tiếp tục phát triển về sau [6]. Ngoài việc tăng phóng thích acid béo tự do, chức năng tế bào tạo mỡ bị rối loạn điều hòa và kích hoạt đại thực bào, kết quả là gia tăng sự tiết các cytokine như yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α và interleukin (IL)-6 và adipokines như resistin, trong khi giảm sự tiết adiponectin. TNF- α và IL-6 gây KI thông qua kích hoạt MAPK, PKC, mTOR/S6K1 và SOCS-3 qua trung gian phân hủy proteasomal của IRS-1. Resistin gây ra KI và viêm, trong khi adiponectin cải thiện tình trạng KI [5], [6], [7].

4.1.4.Sự kích hoạt các hệ thống thần kinh giao cảm và Renin-Angiotensin II-Aldosterone

Sự kích hoạt của hệ thống RAAS và hệ thống thần kinh giao cảm (SNS) được phát hiện không chỉ ở giai đoạn đầu của suy tim có liên quan đến KI mà còn ở suy tim mãn tính và nhồi máu cơ tim [11]. Ngoài sự tổng hợp aldosterone bởi Ang II, các cơ chế cũng góp phần tạo ra mối liên hệ giữa aldosterone và KI bao gồm kích hoạt sản sinh aldosterone từ tuyến thượng thận bởi cytokine bao gồm TNF và IL-6 và sản sinh nhân tố lipid từ mô mỡ. Cả hai aldosterone và Ang II có thể kích hoạt phức hệ enzyme oxy hóa- nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) – gắn với màng tế bào trong tế bào cơ trơn mạch máu và các mô cơ xương và tim, mà kết quả là tạo ra các loại ôxy phản ứng (ROS). Sản sinh ROS làm kích hoạt kinase oxi hóa khử nhạy cảm như protein S6K, PKC isoenzymes và MAPKs, gây ra sự phosphoryl hóa serine của IRS-1 dẫn đến sự KI. Các nghiên cứu gần đây giữa RAAS và phức hợp mammalian target of rapamycin I (mTORC1)/S6K1 kích hoạt qua trung gian của thụ thể angiotensin II (AT2R) và dẫn đến sự tồn tại có thể có của một vai trò thích nghi của vòng lặp tín hiệu mTOR-AT2R. Mặc dù sự kích hoạt bất thường của SNS là một bộ phận khác của KI và suy tim, nó thường có liên quan đến sự hoạt hóa của RAAS [5], [11].

4.2. Các công trình nghiên cứu suy tim và kháng insulin

– Nghiên cứu của Swan JW và cs (1997) được tiến hành ở London-Anh trên 79 bệnh nhân nam: 38 người được chẩn đoán suy tim, 21 người có bằng chứng thiếu máu cơ tim qua chụp mạch vành mà không suy tim, 20 người khỏe mạnh. Mục tiêu của nghiên cứu này là khảo sát sự nhạy cảm insulin đến mức độ, nguyên nhân và tình trạng nội tiết ở bệnh nhân suy tim. Kết quả cho thấy có sự KI ở bệnh nhân suy tim nhưng không tác động trực tiếp mà thông qua rối loạn chức năng tâm thất và các cathecholamin [21].

– Nghiên cứu của Mac Donald (2008) được tiến hành trên 1620 bệnh nhân không có tiền sử ĐTĐ, mục đích nghiên cứu này xác định nguy cơ ĐTĐ trên bệnh nhân suy tim. Kết quả cho thấy qua theo dõi 2,8 năm, 126 bệnh nhân (7,8%) phát triển bệnh ĐTĐ. Ở những bệnh nhân suy tim không ĐTĐ, HbA1C và BMI là những yếu tố dự báo mạnh nhất của sự tiến triển bệnh ĐTĐ [13].

– Một nghiên cứu ở Ý do Amato và cs nghiên cứu trên 1.339 bệnh nhân nam trung bình 74 tuổi, trong 3 năm tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường mới khởi phát ở bệnh nhân suy tim là 28.8% [3].

• Theo nghiên cứu BIPS, thực hiện bởi tác giả Tenenbaum năm 2003 trên 2.616 bệnh nhân suy tim do thiếu máu cục bộ cơ tim không có ĐTĐ từ 45 đến 74 tuổi với glucose máu < 7mmol/L và được chia làm 3 nhóm theo NYHA. Tỷ lệ Đái tháo đường mới mắc là 13% trong nhóm bệnh nhân NYHA- I, 15% trong NYHA II, 20% trong NYHA –III. Bệnh nhân trong nhóm NYHA III gấp 2 lần đường huyết lúc đói NYHA-I, trong phân tích đa biến nhóm bệnh nhân NYHA-III có nguy cơ tiến triển thành bệnh ĐTĐ cao hơn 17% so với nhóm NYHA I. Trong số bệnh nhân suy tim do thiếu máu cơ tim, nhóm NYHA-III tăng nguy cơ đáng kể bệnh ĐTĐ trong 6-9 năm tiếp theo [19].
• Năm 2005, nghiên cứu của Wolfram Doehner và cộng sự được thực hiện trên 105 bệnh nhân nam cho thấy sự KI là một yếu tố nguy cơ độc lập ở bệnh nhân suy tim mãn, bệnh nhân có độ nhạy Insulin thấp thì tỷ lệ tử vong càng cao [20].
• Trong một nghiên cứu được thực hiện trên 8 bệnh nhân suy tim do bệnh van tim, bệnh cơ tim dãn giãn nở bằng phương pháp kẹp đẳng đường- tăng đường huyết (euglycemic hyperglycemic clamp), phương pháp này nhằm nghiên cứu sự khác biệt trong hấp thu glucose qua trung gian insulin. Tác giả tìm thấy sự giảm đáng kể sự hấp thu glucose ở cơ, xương và giảm hấp thu glucose ở gan qua trung gian insulin. Trong đó nghiên cứu này cũng có mối tương quan giữa insulin và noradrenalin [15].
• Nhằm đánh giá độ nhạy insulin ở bệnh nhân suy tim mãn, một nghiên cứu trên 10 bệnh nhân nam suy tim nặng có đối chứng. Kết quả cho thấy nồng độ insulin lúc đói (p=0.002) và nồng độ C-peptide (0.02) cao ở nhóm bệnh nhân suy tim. Trong khi đó, nồng độ đường huyết ở 2 nhóm tương tự nhau. Điều này chứng tỏ ở bệnh nhân suy tim mãn nặng có sự cường insulin và KI dẫn đến làm gia tăng sự giảm chức năng cơ tim và giảm khả năng gắng sức [18].
• Nghiên cứu nhằm đánh giá sự KI và cường insulin ở bệnh nhân suy tim đã được Swan và cs nghiên cứu trên 38 bệnh nhân nam suy tim, 21 bệnh nhân có bằng chứng bệnh mạch vành nhưng không gây suy tim và 20 người khỏe mạnh, tất cả tương đồng về độ tuổi và BMI. Kết quả cho thấy ở bệnh nhân suy tim có đường huyết lúc đói tương đương với 2 nhóm còn lại nhưng nồng độ insulin tăng lên (67 pmol/L so với 29 pmol/L; p<0.002), giảm độ nhạy cảm insulin. Ở bệnh nhân bệnh mạch vành mà không suy tim có sự nhạy cảm insulin trung gian [17].
• Wisniacki và cs nghiên cứu nhằm đánh giá KI và hệ thống viêm ở bệnh nhân suy tim tâm thu và tâm trương được tiến hành trên 52 bệnh nhân không có đái tháo đường (tuổi: 70-90), suy tim nhập viện trong 6 tháng trước đó và 26 người tình nguyện khỏe mạnh. KI được tính bằng chỉ số HOMA, kết quả chỉ số HOMA ở nhóm bệnh nhân suy tim tâm thu cao hơn so với nhóm suy tim tâm trương và nhóm khỏe mạnh. Sau khi điều chỉnh chỉ số khối cơ thể, sử dụng ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể ở nhóm bệnh nhân suy tim thì tỷ lệ KI cao hơn so với nhóm người khỏe mạnh. C-peptide, interleukin 6 và TNF-aSRII cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim tâm thu và tâm trương so với nhóm người khỏe mạnh. Có sự KI và kích hoạt hệ thống viêm ở bệnh nhân lớn tuổi với suy tim tâm thu và tâm trương [14].

KẾT LUẬN

KI có liên quan chặt chẽ với suy tim và liên quan với các yếu tố chính góp phần gây nên suy tim. Trong những tình huống lâm sàng, cả hai thường cùng tồn tại, nhưng sự hiện diện của KI góp phần làm xấu thêm tình trạng suy tim, tạo thành vòng xoắn bệnh lý có tác động lẫn nhau. Điều trị suy tim không chỉ đơn thuần về huyết động mà cần phải lưu ý cải thiện kháng Insulin khả năng là hướng mới trong điều trị suy tim trong tương lai?

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Thy Khuê, Mai Thế Trạch. (2007), “Bệnh đái tháo đường”, Nội tiết học đại cương, NXB Y học: tr. 373-419.

2. Nguyễn Hải Thủy (2008), “Đề kháng Insulin”, Bệnh tim mạch trong rối loạn nội tiết và chuyển hóa, NXB Đại học Huế,(9-58).
   3. Amato L , Paolisso G, and Cacciatore F. (1997), “Congestive heart failure predicts the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly. The Osservatorio Geri- atrico Regione Campania Group”, Diabetes Metab, 23.
   4. Andrew J. Krentz, Nathan D. Wong. (2007), “Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease”, Informa Healthcare, USA: pp. 1-17.
   5. Annayya R. Aroor, Chirag H. Mandavia, and James R. Sowers. (2012), “Insulin Resistance       and           Heart Failure: Molecular Mechanisms”, Heart Failure Clin 8: pp. 609–617
   6. Horman S Bertrand L, Beauloye C, et al. (2008), ” Insulin signaling in the heart. “, Cardiovasc Res 79(2): pp. 238–248.
   7. Leite-Moreira AF. Falca˜ o-Pires I (2012), “Diabetic cardiomyopathy: understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment. “, Heart Fail Rev, 3(17): pp. 325–344.
   8. Kim JK. Gray S (2011), “New insights into insulin resistance in the diabetic heart. “, Trends Endocrinol Metab, 22: pp. 394–403.
   9. Dutka DP Heck PM (2009), “Insulin resistance and heart failure”, Curr Heart Fail Rep, 6: pp. 89–94.
   10. Nonogaki K (2000), “New insights into sympathetic regulation of glucose and fat metabolism. “, Diabetologia: pp. 533–549.
   11. Dhuper S Lastra G, Johnson MS (2010), “Salt, aldoste- rone, and insulin resistance: impact on the cardio- vascular system.”, Nat Rev Cardiol 7: pp. 577–584.
   12. Roden M (2004), “How free fatty acids inhibit glucose utilization in human skeletal muscle”, News Physiol Sci (19): pp. 92–96.
   13. MacDonald MR, Petrie MC, and et al. Hawkins NM (2008), “Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure”, Eur Heart J, 29: pp. 1224 –1240.
   14. N Wisniacki, W Taylor, et al. (2005), “Insulin resistance and inflammatory activation in older patients with systolic and diastolic heart failure”, Heart, 91: pp. 32-37.
   15. Paolisso G, De Riu S, et al. (1991), “Insulin resistance and hyperinsulinemia in patients with chronic congestive heart failure”, Metabolism, 40: pp. 972-977.
   16. Manzella D Paolisso G, Rizzo MR. (2000), “Elevated plasma fatty acid concentrations stimulate the cardiac autonomic nervous system in healthy subjects”, Am J Clin Nutr, 72: pp. 723 –730.
   17. Swan JW, Anker SD, and Walton C. (1997), ” Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure”, J Am Coll Cardiol, 30: pp. 527-532.
   18. Swan JW, Walton C, et al. (1994), “Insulin resistance in chronic heart failure”, Eur Heart J, 15: pp. 1528-1532.
   19. Tenenbaum A, Motro M, and et al. Fisman EZ (2003), “Functional class in patients with heart failure is associated with the development of diabetes”, Am J Med, 114: pp. 271–275.
   20. Wolfram Doehner., et (2005), “Impaired Insulin Sensitivity as an Independent Risk Factor for Mortality in Patients With Stable Chronic Heart Failure”, JACC, 46(6).
   21. Jonathan W.S, etc Stafan D.A. (1997), “Insulin Resistance in Chronic Heart Failure: Relation to severity and etiology of heart failure”, JACC, 30(2): pp. 527-532.