Cập nhật bệnh cơ tim đái tháo đường: cơ chế bệnh sinh và phân loại

Nguyễn Hải Thủy

Trường Đại học Y Dược Huế

Bệnh cơ tim đái tháo đường (BCTĐTĐ) là một quá trình bệnh lý đặc trưng, dẫn đến suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường mà không có sự hiện diện của bệnh động mạch vành và bệnh tăng huyết áp.

Các cơ chế quan trọng nhất của BCTĐTĐ là rối loạn chuyển hóa (giảm chất vận chuyển GLUT-4, tăng acid béo tự do, thiếu hụt carnitine), xơ hóa cơ tim (đi kèm với tăng angiotensin II, IGF- I, và các cytokine viêm), bệnh mạch máu nhỏ (bệnh vi mạch, giảm dự trữ lưu lượng động mạch vành và rối loạn chức năng nội mô), bệnh thần kinh tự động tim (thay đổi mức độ catecholamine trong cơ tim), và kháng insulin (tăng insulin máu và giảm độ nhạy cảm insulin).

BCTĐTĐ được đi kèm với một loạt đặc tính bao gồm: giảm đồng bộ tâm trương, xơ hóa mô kẽ và phì đại tế bào cơ. Ban đầu, BCTĐTĐ được mô tả như là một kiểu giãn tâm thất trái lệch tâm và rối loạn chức năng tâm thu thất trái.

Tuy nhiên mới đây, các nghiên cứu lâm sàng cho rằng, BCTĐTĐ chủ yếu là kiểu giãn tâm thất trái đồng tâm và rối loạn chức năng tâm trương thất trái. Cả hai kiểu hình không phải là giai đoạn kế tiếp của BCTĐTĐ nhưng tiến triển độc lập đến suy tim với bảo tồn phân suất tống máu thất trái hoặc giảm phân suất tống máu thất trái.

Từ khóa: Bệnh cơ tim đái tháo đường (BCTĐTĐ)

ABSTRACT

DIABETIC CARDIOMYOPATHY:

UPDATE OF PATHOGENESIC MECHANISM AND CLASSIFICATION

Nguyen Hai Thuy

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a distinct primary disease process, which leads to heart failure in diabetic patients without the presence of coronary artery disease and hypertension. The most important mechanisms of DCM are metabolic disturbances (depletion of glucose transporter 4, increased free fatty acids, carnitine deficiency), myocardial fibrosis (association with increases in angiotensin II, IGF-I, and inflammatory cytokines), small vessel disease (microangiopathy, impaired coronary flow reserve, and endothelial dysfunction), cardiac autonomic neuropathy (alterations in myocardial catecholamine levels), and insulin resistance (hyperinsulinemia and reduced insulin sensitivity). DCM is associated with a cluster of features including decreased diastolic compliance, interstitial fibrosis and myocyte hypertrophy. DCM was originally described as a dilated phenotype with eccentric left ventricular (LV) remodelling and systolic LV dysfunction. Recently however, clinical studies on DCM mainly describe a restrictive phenotype with concentric LV remodelling and diastolic LV dysfunction. Both phenotypes are not successive stages of DCM but evolve independently to respectively heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFPEF) or reduced left ventricular ejection fraction (HFREF).

Key words: Diabetic cardiomyopathy (DCM).

Năm 1881, Leyden E. đã nhận xét rằng suy tim là biến chứng thường gặp và đáng chú ý ở bệnh nhân đái tháo đường, Mayer J, (năm 1888) tuyến bố rằng bệnh tim ở bệnh nhân đái tháo đường có thể được xác nhận là do bất thường về chuyển hóa. Lundbaek K.(năm 1954) ghi nhận chức năng cơ tim bị rối loạn ở các bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt ở 2/3 người cao tuổi và Lundbaek.K đã đề nghị từ “ bệnh cơ tim liên quan đái tháo đường (diabetes mellitus related cardiomyopathy). Mãi đến 1972 từ bệnh cơ tim đái tháo đường (BCTĐTĐ) được Ruber S và cộng sự (1972) mô tả lần đầu tiên qua khảo sát 4 bệnh nhân đái tháo đường suy tim nhưng không có bằng chứng liên quan tăng huyết áp, bệnh mạch vành, bệnh van tim hoặc tim bẩm sinh. Từ đó BTCĐTĐ được định nghĩa như là một bệnh lý tim thực thể đặc trưng bởi sự bất thường về hiệu suất co bóp và cấu trúc cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường nhưng không liên quan tổn thương động mạch vành, tăng huyết áp và bệnh van tim [9].

BCTĐTĐ trước đây được xem là chỉ là một thể loại bệnh cơ tim giãn gần như độc lập với tổn thương động mạch vành và THA, bệnh lý đặc hiệu này liên quan đến rối loạn chuyển hoá gây tổn thương vi mạch vành và tế bào cơ tim, thường xảy ra âm thầm nhiều năm gồm 3 giai đoạn trước khi có triệu chứng suy tim lâm sàng. Tuy nhiên phân loại mới đây 2015. Về phương diện chức năng và cấu trúc cơ tim không thay đổi nhưng được chia làm 2 thể loại bao gồm (1) Thể cơ tim hạn chế / suy tim phân suất tống máu bảo tồn (HFPEF) thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và (2). Thể cơ tim giãn / suy tim kèm giảm phân suất tống máu (HFREF) thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, qua đó đã đưa ra những phác đồ điều trị và theo dõi thể bệnh cơ tim này hợp lý hơn [1].

CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA BỆNH CƠ TIM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Các bất thường phân tử chính và hậu quả trong bệnh sinh bệnh cơ tim đái tháo đường.

1.1. Tăng glucose máu

Tăng glucose máu kéo dài sẽ gây ra một loạt các rối loạn, một trong những bất thường đó chính là gia tăng gia tăng sản phẩm đường hoá bậc cao (AGE=Advanced glycation end product) làm bất hoạt chất giãn mạch NO (nitric oxide) nội mạc mạch và rối loạn giãn mạch vành. Tăng glucose máu tăng thành lập các sản phẩm oxy phản ứng (ROS= Reactive oxygen species) trong ty lạp thể, ảnh hưởng trên sự sao chép đưa đến rối loạn chức năng co bóp cơ tim. Sự gia tăng ROS càng làm giảm nồng độ NO, gây viêm cơ tim và rối loạn chức năng nội mạc thông qua con đường PARP (poly (ADP-ribose) polymerase). Đây là enzyme gia tăng hoạt hoá trong ĐTĐ nhằm đáp ứng với tổn thương oxy hoá do ROS. Chất PARP sẽ ức chế GAPDH (glyceraldehydes-3-phosphate dehydrrogenase) dẫn đến sự tích luỹ các chất trung gian thoái biến glucose, làm hoạt hoá chuỗi các chất dẫn truyền gây tổn thương tổ chức qua các con đường tạo AGEs và hoạt hoá PKC (protein kinase C). Sử dụng chất ức chế PARP ghi nhận có sự hồi phục lại chức năng nội mạc mạch bệnh nhân ĐTĐ.

Nghiên cứu lâm sàng ghi nhận rối loạn chức năng tâm trương tương quan với nồng độ HbA1c. Thành lập ROS do AGE gây lắng đọng collagen cơ tim và xơ hoá cơ tim. Bên cạnh đó sự thúc đẩy trình diện metallothionein, chất chống oxy hoá, đã làm hạn chế phát triển bệnh cơ tim đái tháo đường và phá vỡ các liên kết collagen và cải thiện chức năng tâm trương.

Gần đây tiến trình đường hoá bậc cao liên quan trực tiếp đến rối loạn trao đổi calcium cơ tim và vì thế ảnh hưởng co bóp. Chất SERCA 2a (sarcoplamic/endoplasmic-reticulum Ca⁺⁺-ATPase 2a) chịu trách nhiệm cung cấp kho calci nội bào sau khi phóng thích, điều này gây ra sự co bóp sau cùng vì thế đóng vai trò một phần trong sự giãn tim. SERCA 2a là P-type ATPase sử dụng năng lượng từ sự thủy phân của cầu nối phosphate tận cùng của ATP để bơm calci ngược với độ chênh của chúng. Tốc độ đổi mới của SERCA 2a rất thấp, làm cho nó nhận cảm với biến đổi hậu chuyển giao đặc biệt điều kiện mãn tính như đái tháo đường. Vì vậy đường hoá bậc cao của SERCA 2a cho thấy dẫn đến giảm hoạt động chúng và kéo dài giãn tim.

1.2. Tăng acid béo tự do (FFA)

Các tác dụng độc lập của tăng lipid máu trên chức năng nội mạc mạch vành, sự gia tăng và phụ thuộc của cơ tim đối với cung cấp acid béo trên cơ tim gây nhiều rối loạn chuyển hoá tế bào. Vì thế gia tăng beta oxy hoá và tích lũy chuỗi dài acyl carnitines trong ty lạp thể, dẫn đến sự không liên kết phosphoyl oxy hoá (oxidative phosphorylation). Gia tăng oxy hoá acid béo làm giảm sử dụng glucose và pyruvate do ức chế pyruvate dehydrogenase. Oxy hoá pyruvate giảm bị giảm do pdk4 và hoạt hoá bởi PPAR (peroxisome proliferator activated receptor). Kết quả là một quá tải của các chất trung gian thoái biến glucose (glycolytic intermediates) và tăng tổng hợp ceramide đưa đến hiện tượng chết tế bào theo chương trình, mà có thể dự phòng bằng đồng vận PPAR alpha và gammma (troglitazone).

Vì thế rối loạn thoái biến đường, oxy hoá pyruvate, thu nhận lactate và phụ thuộc phần lớn vào acid béo như là nguồn acetyl CoA đưa đến rối loạn năng lượng sinh học cơ tim và sự liên kết co/giãn. Thuốc kinh điển nhằm mục đích giữ cân bằng giữa tổng hợp và thoái biến ATP bằng cách gia tăng phân bố oxygen (nitrate tác dụng trì tính, ức chế kênh calci) hoặc bằng giảm năng lượng cơ tim do giảm áp lực máu và tần số tim (ức chế calci hoặc ức chế bêta). Một tác nhân có thể thay đổi rối loạn năng lượng sinh học cơ tim người đái tháo đường là trimetazidine, ức chế oxy hoá acid béo cơ tim, gia tăng oxy hoá carbohydrate và giảm sản xuất lactate. Ngoài ra trimetazine còn có hiệu quả có lợi trên thể tích thất trái và phân suất tống máu ở bệnh nhân đái tháo đường có thiếu máu cơ tim

1.3. PKC (protein kinase C)

Gia tăng hoạt hoá đường dẫn truyền tín hiệu PKC được hoạt hoá bởi DAG (diacylglycerol) đã được xác định trong các tổ chức mạch máu của động vật bị đái tháo đường và trong tế bào mạch máu bị tăng glucose máu. Điều này đã gây ra nhiều thay đổi cơ tim bao gồm giảm lưu lượng máu đến tổ chức, gia tăng lắng đọng cơ chất ngoại bào, dày màng đáy và tăng tính thấm thành mạch kèm rối loạn tân sinh mạch. Chất LY333531, chất ức chế đặc hiệu PKCβ đồng dạng (PKCβ isoform-specific inhibitor) cho thấy có hiệu quả trong một số thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn II bệnh lý võng mạc, cầu thận, thần kinh và rối loạn chức năng tim. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đang tiến hành gần đây trong một số chỉ định bao gồm bệnh cơ tim đái tháo đường.

1.4. Hệ thống Renin Angiotensin

Sự hoạt hoá các thụ thể căng (stretch receptors) trong tim làm hoạt hoá hệ thống renin angiotensin (RAS) và hệ thần kinh giao cảm (sympathetic nervous system) dẫn đến sự thay đổi cấu trúc và tái cấu trúc cơ tim, làm rối loạn hiệu suất tim (cardiac performance).

Trong bệnh nhân ĐTĐ sự điều hoà ngược hệ RA xảy ra mặc dù gây ra sự thay đổi rất nhỏ trong việc quá tải cơ tim. Sự gia tăng về trình diện của angiotensin II ở những con chuột bị đái đường có liên quan đến sự phì đại của cơ tim và chết tế bào theo chương trình. Chất IGF-1 (insulin-like growth factor-1) đã được chứng minh là có khả năng điều hoà xuống sự liên kết p53 DNA, đưa đến một sự giảm sao chép của angiotensinogen và giảm angiotensin II, kết quả giảm chết theo chương trình của cơ tim. Tương tự như vậy sự trình diện quá mức của gen IGF-1 điều hoà xuống hệ thống RA và ngăn chặn sự phát triển của bệnh tim do đái tháo đường. Những phát hiện trên cung cấp nền tảng về phân tử liên qua đến lợi ích của thuốc ức chế enzyme chuyển ở bệnh nhân đái tháo đường trong việc ngăn ngừa và phục hồi bệnh tim do đái tháo đường gây ra.

1.5. Xơ hoá do Aldosterone (Aldosterone-induced fibrosis)

Những nghiên cứu lâm sàng trên một số ít bệnh nhân đái tháo đường đã chứng minh rằng giảm tử vong do tim mạch ở bệnh nhân suy tim được điều trị bằng thuốc kháng aldosterone. Trong thí nghiệm RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), các bệnh nhân bị suy tim sung huyết được điều trị với spironolactone phối hợp vào điều trị chuẩn (ức chế enzyme chuyển, lợi tiểu quai, digoxin,…) chứng minh giảm tới 30% trường hợp tử vong. Kết quả này đáng kể với những bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ huyết thanh của các chất chỉ điểm tổng hợp collagen, gợi ý rằng hạn chế của sự luân chuyển cơ chất ngoại bào quá mức như là một cơ chế đóng góp cho tác dụng có lợi của spironolactone. Được biết angiotensin II và aldosterone cũng có khả năng gây ra xơ hoá cơ tim, được đặc trưng bởi sự gia tăng tích luỹ chất collagen và gia tăng tân sinh nguyên bào sợi in vivo.

In vitro, angiotensin II và aldosterone gia tăng sự tổng hợp collagen bởi nguyên bào sợi tim người phụ thuộc liều lượng. Thêm vào đó, angiotensin II cũng kích thích sự tân tạo nguyên bào sợi cơ tim người. Sự hiện hữu của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone tại chỗ bao gồm tất cả thành phần cấu thành, gồm các enzym và các thụ thể đã được chứng minh. Thêm vào đó, sự sản xuất aldosterone tại chỗ cũng đã được chứng minh có trong tim của những con chuột 2 tháng tuổi và trong bào thai của người.

Sự xơ hoá các vùng lan tỏa đã được mô tả qua các bệnh về tim mạch như là một kết quả của sự biến đổi trong các cấu trúc vi mạch trong tim của các bệnh nhân đái tháo đường, các thay đổi đã xác định bệnh cơ tim đái tháo đường. Sự phân tích về tổ chức cơ tim sau khi chết của những bệnh nhân đái tháo đường cho thấy tích luỹ collagen ở tổ chức kẻ và quanh mạch máu, xác định sự xơ hoá. Điều này cho thấy rằng sự xơ hoá tim qua trung gian Aldosterone và glucose thông qua sự kích thích phát triển nguyên bào sợi cơ tim ở bệnh nhân có rối loạn điều hoà hệ thống renin-angiotensin-aldosterone đặc biệt đồng thời với sự gia tăng đường huyết.

1.6. HIF-1 (Hypoxia inducible factor-1)/VEGF (Vascular endothelial grow factor)

Một sự đáp ứng mạch máu không tương xứng đối với thiếu máu trong cơ tim bệnh nhân ĐTĐ có thể gây ra sự thành lập tuần hoàn phụ nghèo nàn và vì thế gia tăng thiên hướng nhồi máu với đáp ứng giảm sự điều chỉnh. Bình thường tế bào mạch máu yên lặng nhưng bị tác động bởi các kích thích khác nhau, đặc biệt thiếu khí xảy ra khi bị nhồi máu hoặc thiếu máu. Sự kích thích thiếu khí qua trung gian HIF-1, phức hợp điều hoà sao chép được mở ra thông qua một cách thức khởi động đặc hiệu là yếu tố đáp ứng thiếu khi (HRE=hypoxia response element) hiện diện trong vài gen khởi động, bao gồm VEGF, Bình thường giáng hoá nhanh thông qua thiết bị dạng protease (proteasome mạchinary). HIF-1 alpha được ổn định do thiếu khí và bởi các gốc tự do và vì thế trở nên hoạt động về sao chép. Nó kiểm soát sự trình bày của nhiều yếu tố phát triển mạch, bao gồm angiopoietin-1,-2 và -4, PGF (placental growth factor), PDGF-beta (platelet derived factor-beta) và VEGF.

Một số quan sát ghi nhận VEGF có thể có vai trò quan trọng trong đáp ứng tổn thương tim. Vì thế sau nhồi máu cơ tim, sự trình diện VEGF mRNA gia tăng đáng kể trong tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn tiểu động mạch và thâm nhiễm đại thực bào.

HIF-1 alpha điều chỉnh ngược ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim cấp hoặc nhồi máu sớm, ngược lại sự sao chép VGEF được thấy ở giai đoạn sau ở bệnh nhân có chứng cớ liên quan nhồi máu. Ngược lại ở bệnh nhân ĐTĐ, sự trình diện các mRNA và protein cho VEGF và thụ thể chúng, VEGF-R1 và VEGF-R2 cho thấy giảm đáng kể (40-70%) trong cơ tim chuột ĐTD và kháng insulin, giảm xuống gấp 2 lần VEGF và VGEF- R2 ở tâm thất bệnh nhân ĐTĐ so với người không ĐTĐ. Điều này đề xuất rằng ở bệnh nhân ĐTĐ, các tiến trình phân tử bình thường điều hoà tân sinh mạch bị rối loạn. Đáng chú ý TZD (thiazolidinedione) đã làm gia tăng nồng độ VEGF trong máu bệnh nhân ĐTĐ gấp 4 lần và tăng VEGF mRNA gấp 3 lần trong tế bào mỡ. Cho rằng các phức hợp này hiện nay cho thấy cải thiện đường máu và có thể tạo các phương tiện thúc đẩy VEGF trong cơ tim và vì vậy “Điều trị tân sinh mạch”.

1.7. Trình diện gen (Gene expression)

Một sự rối loạn về trình diện gen ghi nhận ở một số phân tử chất dẫn hoặc vận chuyển quan trọng trong cơ tim ĐTĐ. Thức đẩy trình bày gen cơ tim đối với carnitine palmitoyltransferase 1-8 ở cơ và các hậu quả được đưa vào dự đoán đóng vai trò trong dẫn truyền tín hiệu ghi nhận sau 6 tuần tăng đường máu trung bình do dùng STZ (streptozotocin- induced) ở chuột ĐTĐ. Tổn thương sự oxy hoá ở tế bào cơ tim từ súc vật ĐTĐ được quy vào gần đây do methyl hoá (de novo methylation) của chất p53-inducible p21 (WAF1/CIP1) gen định vị ở protein liên kết hoặc ức chế lan rộng của phức hợp cyclin-CDK (cyclin-dependent kinase). Các bất thường màng bao cơ trong trao đổi Na+/K+ ATPase, Na+/Ca++ và hoạt động bơm Ca++ đã đề xuất gia tăng Ca++ nội bào trong quá trình phát triển bệnh cơ tim ĐTĐ.

Một sự giảm đáng kể Na+/K+ ATPase α1-tiểu đơn vị mRNA và sự gia tăng Na+/Ca++ trao đổi mRNA đã ghi nhận trong cơ tâm thất của chuột bị ĐTĐ do Alloxan. Bất thường chính điện học sinh lý trong cơ tim ĐTĐ thúc đẩy sinh rối loạn nhịp, phối hợp với giảm tái khử cực luồng K+.

Thử nghiệm bảo vệ RNase và phân tích western blot cho thấy giảm trình diện mRNA và đậm độ protein của các gen kênh K+ tim quan trọng (Kv2.1, Kv4.2 và Kv4.3) trong cơ thất trái trong vòng 14 ngày của ĐTĐ trên chuột.

Chuột ĐTĐ cũng cho thấy sự cảm ứng chương trình gen nhau thai. Điều này liên quan đến sự tái trình bày của gen được sử dụng trong quá trình sống thai nhi và điều hoà ngược sau sinh. Các thành phần của nhóm này bao gồm các protein có beta MHC (beta-myosin heavy chain), chuỗi nhẹ nhĩ 1 (atrial light chain-1), và actin cơ alpha (alpha-skeletal actin), tất cả đều gia tăng trong suy tim và phì đại cơ tim.

Có một sự điều hoà ngược của chất đồng dạng alpha MHC (nhanh) (chứa 3-4 lần hoạt hoá enzym của beta MHC). Các sự thay đổi này đưa đến rối loạn co bóp ở ĐTĐ động vật gây phì đại và thoái hoá cơ tim. Vì thế có lẽ ĐTĐ gây một mô hình của trình diện gen như trong suy tim và giải thích sự liên quan giữa ĐTĐ và suy tim. Một điều thú vị ghi nhận là ức chế beta có thể làm đão ngược (reverse) trình bày gen thai nhi. Tương tự chất etomoxir, ức chế chuyển hoá acid béo và hỗ trợ chuyển hoá glucose cũng đã cho thấy đão ngược trình bày gen thai nhi ở động vật và chỉ một nghiên cứu ở bệnh nhân suy tim được cải thiện chức năng tâm thu.

1.8. Rối loạn chức năng nội mạc mạch

Rối loạn chức năng nội mạc là tiền chất và ảnh hưởng trên xơ vữa động mạch. Bất thường chức năng và cơ thể học của nội mạc mạch máu thường phối hợp ở ĐTĐ. Tăng đường máu lẫn rối loạn lipid máu góp phần tổn thương nội mạc. Tăng đường máu gây rối loạn sản xuất NO của tế bào nội mạc, gia tăng sản xuất các prostaglandin co mạch, protein gắn đường, các phân tử kết dính nội mạc, các yếu tố phát triển mạch máu và tiểu cầu, thúc đẩy trương lực vận mạch và tính thấm thành mạch, phát triển và tái tạo.

Rối loạn loạn chức năng nội mạc bao gồm tăng tốc độ biến mất tế bào nội mạc mạch máu, yếu các chỗ nối giữa các tế bào, rối loạn tổng hợp protein, và rối loạn trình bày/sản xuất các glycoprotein kết dính trên tế bào nội mạc tạo thuận lợi sự gắn tế bào đơn nhân và bạch cầu, cũng như sự di chuyển xuyên qua nội mạc mạch.

Ngoài ra tăng đường máu thúc đẩy sản xuất cơ chất tế bào nội mạc làm dày màng đáy. Sự liên qua lâm sàng của rối loạn nội mạc mạch không giới hạn ở sự gia tăng xơ vữa mạch máu. Các tế bào nội mạc giúp tạo tuần hoàn phụ, lại bị giảm ở bệnh nhân ĐTĐ và giải thích nhồi máu lan toả và suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp ở các bệnh nhân này.

1.9. Cứng động mạch

Tăng huyết áp và ĐTĐ làm gia tăng cứng động mạch thông qua sự xơ hoá liên quan rối loạn chức năng nội mạc. Vinereanu và cộng sự chứng minh có sự phối hợp giữa cứng động mạch và rối loạn chức năng thất trái. Các kết quả này đề xuất chức năng dưới nội tâm mạc của thất trái có thể bị giảm xuống ở bệnh nhân có động mạch cứng và không chun giãn. Giảm chun giãn các động mạch lớn làm thay đổi thời điểm cuả các phản xạ sóng và vì thế là một yếu ảnh hưởng trên đổ đầy thất. Sự tống máu thất tạo ra một sóng áp lực về phía trước rồi phản hồi lại bởi các nhánh động mạch như là sóng di chuyển trở về tim. Ở bệnh nhân cứng động mạch, sự trở lại sóng phản hồi sớm khi thất tống máu dẫn đến gia tăng áp lực tâm thu trung tâm và hậu gánh thất trái, gây giảm áp lực tâm trương trung tâm và áp lực tưới máu vành. Hậu quả của thay đổi huyết động này là thiếu máu đặc biệt dưới nội tâm mạc và nếu kéo dài gây xơ hoá tổ chức kẻ và gay suy tim.

1.10. Tổn thương thần kinh tự động tim

Bệnh thần kinh tự động tim góp phần rối loạn chức năng tâm trương và phối hợp gia tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ. Rối loạn thần kinh tự động phối hợp với rối loạn đáp ứng giãn mạch kháng lực mạch máu vành đối với gia tăng kích thích giao cảm. Có 21% bệnh nhân ĐTĐ type 1 không có bệnh thiếu máu cục bộ có bất thường làm đầy tâm trương phối hợp bệnh thần kinh tự động mức độ nặng. Tương tự bất thường làm đầy thất ưu thế ở bệnh nhân có bệnh lý TK tự động.

Mustonen đã ghi nhận mối liên quan giữa phân bố giao cảm cơ tim qua xạ hình và tỷ số E/A siêu âm dopler tim cung cấp chứng cớ bất thường phân bố giao cảm của tim góp phần rối loạn đổ đầy tâm thất. Rối loạn chức năng giao cảm cũng liên quan rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương ở ĐTĐ type 2.

Áp lực tâm thu bất thường đáp ứng tư thế đứng cũng liên quan đáng kể với giảm tỷ E/A. Các nghiên cứu cũng phản ánh phối hợp giữa rối loạn chức năng phó giao cảm và chức năng tim bởi sự phối hợp giảm đáng kể biến thiên nhịp tim trung bình (mean heart rate variation) khi thở sâu và bất thường tỷ lệ làm đầy đỉnh tâm trương (diastolic peak filling rate) ở bệnh nhân ĐTĐ. Tỷ E/A cũng ghi nhận giảm đáng kể ở bệnh nhân bệnh thần kinh tự động và tương quan giữa tỷ E/A và thần kinh tự động.

2. PHÂN LOẠI LÂM SÀNG VÀ PHÂN GIAI ĐOẠN BỆNH CƠ TIM ĐÁI THÁO ĐƯỜNG.

2.1. Phân loại bệnh cơ tim đái tháo đường

Theo Petar M và cộng sự (2015) [8], bệnh cơ tim đái tháo đường có 2 thể lâm sàng như sau.

Bảng 2.1. Phân loại bệnh cơ tim đái tháo đường

Tiêu chí	Bệnh cơ tim đái tháo đường lâm sàng ( clinical diabetic cardiomyopathy) 2015
Tiêu chí	HFPEF(suy tim phân suất tống máu thất trái còn bù )	HFREF(suy tim phân suất tống máu thất trái giảm)
Cấu trúc cơ tim	Phì đại cơ tim Xơ hóa tổ chức kẻ phản ứng Thâm nhiểm mao mạch các sản phẩm đường hóa bậc cao (AGEs) Thưa mao mạch	Chết tế bào cơ tim lập trình Hoại tử tế bào cơ tim Xơ hóa tổ chứ kẻ phản ứng Thâm nhiểm mao mạch các sản phẩm đường hóa bậc cao (AGEs) Thưa mao mạch
Chức năng cơ tim	Tăng nhiểm cứng cơ tim	Tăng nhiểm cứng cơ tim Giảm co cơ tim
Cơ chế	RLCN nội mạc do tăng đường máu, nhiểm độc lipid và sản phẩm đường hóa bậc cao (AGEs) Rối loạn chức năng mao mạch gây giảm sinh tổng hợp NO Cơ tim phì đại do cường insulin	Tế bào cơ tim chết do tự miễn và sản phẩm đường hóa bậc cao (AGEs) Rối loạn chức năng mao mạch gây thiếu oxy cơ tim
Chẩn đoán	ĐTĐ ( týp2, béo phì) Khó thở và dấu sung huyết , Ngựa phi S4 Không bệnh lý ĐM vành, van tim và tim bẩm sinh Không THA Không thâm nhiểm cơ tim qua sinh thiết LVEF ≥ 50% LVEDVI ≤ 97 ml/m2 RLCN tâm trương	ĐTĐ ( Týp1 kéo dài) Khó thở và dấu sung huyết, ngựa phi S3 Không bệnh lý ĐM vành, van tim hoặc tim bẩm sinh Không THA Không viêm hoặc nhiểm virus qua sinh thiết cơ tim LVEF ≤ 50% LVEDVI > 97 ml/m2

2.1.1.Đặc điểm thể cơ tim hạn chế trong BCTĐTD

Thể cơ tim hạn chế ghi nhận RLCN nội mạc vi mạch vành dẫn đến rối loạn và tái cấu trúc cơ thất trái liên quan giảm sinh tổng hợp NO cơ tim và giảm hoạt động PKG. Điều này tác động cơ tim phì đại và cơ tim cứng và gây xơ hóa tổ chức kẻ phản ứng. RLCN nội mạc vi mạch vành do tăng đường máu, nhiểm độc lipid và lắng đọng AGEs. Vi mạch thưa góp phần giảm sinh tổng hợp NO và cường insulin gây phì đại cơ tim. Tăng đường máu và nhiểm độc lipid làm tăng PKC trong fibroblasts và tăng lắng đọng collagen tổ chức kẻ .

2.1.2.Đặc điểm thể cơ tim giãn trong BCTĐTD

Thể cơ tim giãn ghi nhận TB cơ tim chết dẫn đến tái tạo và RLCN thất trái. TB cơ tim chết do stress oxy hóa trong ngăn TB cơ tim do tổ chức thiếu khí gây ra bởi thưa mao mach , hiện diện TB viêm liên quan tự miển, lắng đọng AGEs và khả năng do tăng đường máu và nhiểm độc lipid . Do TB cơ tim chết có sự thay thế tổ chức xơ được hổ trợ bởi nồng độ PKC trong nguyên bào sợi do tăng đường máu và nhiểm độc lipid

2.2. Phân giai đoạn bệnh cơ tim ĐTĐ.

Bảng 2.2. Phân giai đoạn theo FANG ZY (2004) [4]

Giai đoạn	I	II	III
Đặc điểm	Giảm GLUT4 Tăng FFA Thiếu Carnitine Thay đổi hằng định Calci Kháng insulin	Chết tế bào theo lập trình và hoại tử Gia tăng ATII Giảm IGF-1 Tăng TGF – beta 1 RLTKTĐ Tim nhẹ	Thay đổi vi mạch Tăng huyết áp Bệnh mạch vành RLTKTĐ tim nặng
Chức năng	Phân suất tống máu bình thường RLCN tâm trương nhẹ	Phân suất tống máu bình thường hoặc giảm nhẹ RLCN tâm trương	Phân suất tống máu giảm RLCN tâm trương
Cấu trúc	Kích thước, bề dày và khối cơ thất trái:bình thường.	Kích thước, bề dày, khối cơ thất trái tăng nhẹ	Kích thước, bề dày, khối cơ thất trái tăng đáng kể
Thăm dò	Siêu âm đánh dấu mô (tốc độ biến dạng) Vận tốc tưới máu tổ chức cơ tim	Siêu âm đánh dâu mô (tốc độ biến dạng) Vận tốc tưới máu tổ chức cơ tim Siêu âm tim quy ước	Siêu âm tim quy ước

Bảng 2.3. Phân giai đoạn bệnh cơ tim đái tháo đường theo Herz và cộng sự (2012) [8]

Giai đoạn	Đặc điểm	Chức năng	Cấu trúc	Thăm dò
Sớm	Giảm GLUT1 và 4 Tăng FFA Thiếu carnitine Thay đổi hằng định Ca Kháng insulin	Chức năng tâm trương không hoặc rối loạn nhẹ	Thay đổi cấu trúc cơ tim không đáng kể	Vận tốc tưới máu tổ chức cơ tim
Tiến triễn	Chết lập trình và hoại tử tế bào cơ tim Tăng angiotensin II Giảm IGF-1 Tăng TGF-β1 Bệnh TKTĐTM nhẹ	Chức năng tâm trương rối loạn Phân suất tông máu giảm nhẹ	Khối cơ thất trái tăng , bề dày vách, kích thước tăng nhẹ	Vận tốc tưới máu tổ chức cơ tim và siêu âm tim quy ước
Muộn	Xơ hóa cơ tim lan tõa Vi mạch thay đổi và co thắt Bệnh TKTĐTM nặng	Rối loạn chức năng tâm trương nặng Giảm đáng kể phân suất tống máu	Khối cơ thất trái, bề dày vách và kích thước tăng đáng kể	Vận tốc tưới máu tổ chức cơ tim và siêu âm tim quy ước

3. KẾT LUẬN

Bệnh cơ tim ĐTĐ là hậu quả không những của rối loạn cấu trúc và chức năng tế bào cơ tim mà còn liên quan đến các vi mạch nuôi dưỡng cơ tim. Bất thường về tâm trương là do gia tăng xơ hoá và cứng của thất trái được tìm thấy ở nhiều bệnh nhân không có triệu chứng đi kèm hoặc không kèm với biến chứng tối thiểu vi mạch. Cường insulin và đề kháng insulin ở tế bào có thể tổn thương chức năng nội mạc hoặc gây những thay đổi tân sinh trong lớp tế bào cơ trơn của thành động mạch. Bệnh lý thần kinh tự động, đặc biệt rối loạn chức năng giao cảm dẫn đến thiếu máu cơ tim im lặng và rối loạn chức năng thất do nhiều yêú tố phối hợp. Tổn thương sinh học trong chuyển hoá tế bào cơ tim có thể tác động trên chức năng tâm thu và tâm trương góp phần hình thành sự suy tim. Phân loại bệnh cơ tim hiên chia làm 2 thể loại suy tim phân suất tống máu thất trái còn bù (thường gặp trong ĐTĐ týp 2) và suy tim phân suất tống máu thất trái giảm ( thường gặp trong ĐTĐ týp 1). Điều này cho thấy bệnh cơ tim đái tháo đường có cơ chế bệnh sinh phức tạp ngoài vai trò của tăng đường huyết còn có sự góp phần nhiều yếu tố nguy cơ khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Hải Thủy (2001), Bệnh cơ tim đái tháo đường, Kỷ yếu toàn văn hội nghị Tim mạch miền Trung mở rộng lần thứ nhất (7-8/10/2001) Hội tim mạch học Thừa Thiên Huế, tr. 38 – 46.
Nguyen Hai Thuy, Nguyen Quoc Viet, Nguyen Cuu Long, Nguyen Anh Vu (2003), Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) in normotensive type 2 diabetic patients. 12^th Congress of the ASEAN Federation of Endocrine Societies, Journal of the ASEAN Federation of Endocrine societies, 21(1), pp. 60- 68.
Ewa Konduracka, Andrzeij Gackowski (2007), Diabetes specific cardiomyopathy in type 1 diabetes mellitus, MedScape, Diabetes and Endocrinology. 18/12/2007.
Jianxun Wang, Ye Song, Qianwen Wang et al (2006), Causes and Characteristics of Diabetic Cardiomyopathy, Rev Diabetic Stud, 3, pp.108- 117
Heiko Bugger & E. Dale Abel (2014), Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy, Diabetologia, 57, pp. 660– 671.
Omar Asghar, Ahmed AL Sunni, Kaivan Khavandi (2009), Diabetic Cardiomyopathy, Clinical Science, 116, pp. 741- 760.
Paolo Raggi và Leslee J. Shaw (2009), Screening for cardiovascular disease in symptomatic and asymptomatic patients with diabetes mellitus, Cardiovascular Endocrinology, Shared Pathwayss and Clinical Crossroads, Human Press, pp. 97- 120.
Petar M. Seferovic, Walter J. Paulus (2015), Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes, European Heart Journal, 17, pp. 20- 29.
Rodica Pop-Busui (2010), Cardiac Autonomic Neuropathy in DiabetesA clinical perspective Diabetes Care, 33(2), pp. 2010- 2019.