Đái tháo đường và ung thư

GS.TS Thái Hồng Quang

CT Hội Nội tiết và Đái tháo đường Việt Nam

ABSTRACT

Epidemiological studies clearly indicate that the risk of several types of cancer (including pancreas, liver, breast, colorectal, urinary tract, and female reproductive organs) is increased in diabetic patients. Mortality is also moderately increased. Several confounding factors, having general or site-specific relevance, make it difficult to accurately assess cancer risk in diabetic patients. These factors include diabetes duration, varying levels of metabolic control, different drugs used for therapy, and the possible presence of chronic complications. Hyperinsulinemia most likely favors cancer in diabetic patients as insulin is a growth factor with pre-eminent metabolic but also mitogenic effects, and its action in malignant cells is favored by mechanisms acting at both the receptor and post-receptor level. Obesity, hyperglycemia, and increased oxidative stress may also contribute to increased cancer risk in diabetes. While anti-diabetic drugs have a minor influence on cancer risk (except perhaps the biguanide metformin that apparently reduces the risk).

In conclusion, diabetes and cancer have a complex relationship that requires more clinical attention and better-designed studies.

1.NGUY CƠ UNG THƯ TĂNG ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Hàng loạt công trình NC gần đây và nhiều phân tích gộp đã xác nhận rằng, nguy cơ đối với một vài ung thư tạng đặc và ung thư máu ( bao gồm gan, tụy, đại trực tràng, thận, túi mật, tử cung, vú và lymphoma non- Hogdkin) tăng lên ở BN ĐTĐ (bảng 1). Bằng chứng về sự kết hợp ĐTĐ với các ung thư khác không cụ thể, còn đối với ung thư tuyến tiền liệt, tỷ lệ hiện mắc ung thư tuyến tiền liệt giảm ở BN ĐTĐ đã được ghi nhận (Bảng 1). Nếu như chúng ta công nhận, ung thư thường gặp hơn ở BN ĐTĐ, thì sự kết hợp giữa ĐTĐ và nguy cơ ung thư thực tế phần nào đó còn đánh giá thấp., vì thực tế bệnh ĐTĐ là bệnh chưa được phát hiện đầy đủ (3-5% người lớn chưa được chẩn đoán ĐTĐ, Harris et al .1998), như vậy, những người được gọi là chứng sẽ bao gồm cả những người ĐTĐ chưa được phát hiện, nó sẽ làm tăng nguy cơ ung thư ở những người cho là “ bình thường” này.

Bảng 1. Các phân tích gộp yếu tố nguy cơ tương đối (RR) về ung thư ở các cơ quan khác nhau ở BN ĐTĐ

Ung thư		RR (95% CI)
Gan (El-Serag et al. 2006)	13 case–control studies	2.50 (1.8–3.5)
	7 cohort studies	2.51 (1.9–3.2)
Tụy (Huxley et al. 2005)	17 case–control studies	1.94 (1.53–2.46)
	19 cohort studies	1.73 (1.59–1.88)
Thận^a (Lindblad et al. 1999, Washio et al. 2007)	1 cohort study	1.50 (1.30–1.70)
	1 cohort study	2.22 (1.04–4.70)
Nội mạc tử cung (Endometrium) (Friberg et al. 2007)	13 case–control studies	2.22 (1.80–2.74)
	3 cohort studies	1.62 (1.21–2.16)
Đại trực tràng (Larsson et al. 2005)	6 case–control studies	1.36 (1.23–1.50)
	9 cohort studies	1.29 (1.16–1.43)
Bàng quang (Larsson et al. 2006)	7 case–control studies	1.37 (1.04–1.80)
	3 cohort studies	1.43 (1.18–1.74)
Non-Hodgkin’s lymphoma (Mitri et al. 2008)	5 cohort studies	1.41 (1.07–1.88)
	11 case–control studies	1.12 (0.95–1.31)
vú (Larsson et al. 2007)	5 case–control studies	1.18 (1.05–1.32)
	15 cohort studies	1.20 (1.11–1.30)
Tuyến tiền liệt (Kasper & Giovannucci 2006)	9 case–control studies	0.89 (0.72–1.11)
	10 cohort studies	0.81 (0.71–0.92)

Các dữ liệu về ung thư thận đã không được đưa vào từ các phân tích gộp .(Published online before print July 20, 2009, doi: 10.1677/ERC-09-0087 Endocr Relat Cancer December 1, 2009 vol. 16 no. 4 1103-1123 Review).

1.1. Tỷ lệ hiện mắc ung thư gan và ung thư tụy tăng lên ở BN ĐTĐ.

Một số phân tích gộp đã cho thấy, có sự kết hợp rất mạnh giữa ĐTĐ và tăng nguy cơ ung thư gan, và tụy (bảng 1), đây là hai cơ quan quan trọng tham gia vào quá trình chuyển hóa, đặc biệt đối với bệnh ĐTĐ. Vì có hệ tuần hoàn cửa, các tế bào gan được tiếp xúc với nồng độ insulin cao hơn so với các tổ chức khác, tình trạng này sẽ rõ hơn ở những người ĐTĐ typ 2 kháng insulin tăng insulin máu, nhưng hiện tượng này lại không xẩy ra ở người bị ĐTĐ typ 1 phụ thuộc insulin, đang được điều trị bằng insulin. Tuy nhiên, cũng chưa hẳn tác dụng phân bào (mitogenic) của insulin liên quan đặc biệt đến tỷ lệ cao hơn về ung thư gan ở BN ĐTĐ, khi những tế bào gan khỏe mạnh ở trong môi trường nồng độ insulin cao hơn các tổ chức khác, còn ở BN ĐTĐ tiêm insulin từ ngoài, gan ở trong môi trường nồng độ insulin tương tự các cơ quan khác. Hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tăng gấp 2-3 lần hepatocellular carcinomas (HCC) ở BN ĐTĐ, các bệnh gan khác có thể là yếu tố thuận lợi cho bệnh ung thư gan ở BN ĐTĐ. Người ta cũng đã đặt câu hỏi: liệu ĐTĐ là yếu tố nguy cơ trực tiếp đối với ung thư gan, hay, các bệnh gan khác liên quan với bệnh ĐTĐ có tham gia vào hay không ?. Thực tế, steatosis và cirrhosis, cả hai được biết là yếu tố nguy cơ thường gặp hơn đối với HCC, tương tự, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu rất thường gặp ở BN ĐTĐ và béo phì, càng thường gặp hơn ở người ĐTĐ + béo phì (gặp trên 80% BN ĐTĐ typ 2). Các yếu tố khác có thể là yếu tố thuận lợi cho HCC ở BN ĐTĐ là viêm gan B,C, cả hai thường gặp hơn ở BN ĐTĐ so với người không bị ĐTĐ (Davila et al.2005, Chen et al 2006).

Có thể kết luận rằng: Tăng tỷ lệ mắc ung thư gan ở BN ĐTĐ đã được ghi nhận, mặc dầu cơ chế bệnh sinh thật chính xác để làm cơ sở cho sự kết hợp này là chưa rõ, tuy nhiên, ở BN ĐTĐ bị viêm gan, tổn thương tế bào gan tái phát thường gặp với tỷ lệ HCC cao hơn.

Những NC gần đây nhất NC về sự phối hợp giữa ĐTĐ và ung thư tụy có lẽ chưa thật thuyết phục, vì các TG này đã không phân biệt giữa bệnh ĐTĐ đã có từ trước, một tình trạng có thuận lợi đối với ung thư tụy ngoại tiết.Với ĐTĐ mới bị, có thể là dấu hiệu của tổn thương chức năng tụy do bệnh ung thư tụy còn chưa được chẩn đoán (Noy & Bilezikian 1994). Tình trạng muộn hơn thường gặp là tăng đường huyết và ĐTĐ xẩy ra khi người bệnh đã trên 45-50 tuổi, những người già nguy cơ 3 năm (3-year rísk) bị ung thư tụy gấp gần 8 lần so với người không bị ĐTĐ có độ tuổi và giới như nhau (Chari et al 2005). Các bằng chứng về xét nghiệm và lâm sàng đã ghi nhận rằng, ĐTĐ do ung thư tụy là do các cytokin được tiết ra bởi khối u (Basso et al 2002) hơn là do tổn thương hoặc xâm lấn thứ phát vào tổ chức tụy nội tiết (Pannala et al 2009.) , Kết luận này cũng được đưa ra khi quan sát thấy tăng đường huyết xẩy ra ở giai đoạn sớm của ung thư tụy và không liên quan với kích thước và giai đoạn của khối u (Chari et al 2008, Pannala et al 2008). Những NC về dịch tễ học cho thấy, những người bị ĐTĐ ít nhất 1 năm trước khi được chẩn đoán hoặc chết do ung thư tụy nguy cơ tương đối (RR) đối với ung thư tụy là 2,1 () 95% CI=1,6-2,8). Nhiều công trình nghiên cứu ghi nhận ĐTĐ khả năng thực tế là yếu tố nguy cơ đối với ung thư tụy.

Tình trạng tiền ĐTĐ cũng được xem là yếu tố nguy cơ đối với ung thư tụy, nhiều NC cho thấy tăng sự kết hợp giữa nồng độ glucose sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose với khối u tụy trong số 35.658 người nghiên cứu, đã ghi nhận RR cao hơn với mức độ tăng rối loạn dung nạp glucose. Sau khi điều chỉnh với tuổi, chủng tộc, hút thuốc, BMI, nguy cơ tăng dần từ người bình thường đến người có glucose máu thay đổi nhẹ (RR=1,65)và sau đó là ĐTĐ (RR= 2,15. Gasptur et al 2000).

Nhiều kết quả nghiên cứu khác đã cho, tăng đường huyết và ĐTĐ thực chất là yếu tố đi trước ung thư tụy.

Những cơ chế sinh học cơ bản về sự kết hợp giữa ĐTĐ và ung thư tụy chưa rõ. Tăng đường huyết cũng được cho như là yếu tố có khả năng vì các tế bào tụy ngoại tiết (tế bào làm tăng ung thư tụy nhất) tiếp xúc với nồng độ insulin rất cao (William & Goldfine 1985). Tăng insulin sẽ tác động như yếu tố kích thích phát triển u bằng nhiều con đường khác nhau (sẽ đề cập dưới đây). Nhưng cơ chế này đã không giải thích được một tỷ lệ không nhỏ ung thư tụy ở những BN ĐTĐ điều trị bằng insulin (Green & Jensen 1985) hoặc ung thư tụy ở BN ĐTĐ typ 1 (Stevens et al 2007), ở đây, các tế bào tụy không tiếp xúc với nồng độ insulin cao hơn so với các tổ chức khác. Tuy nhiên trong những nghiên cứu này các phân tích đã bị hạn chế vì số lượng không đủ các trường hợp thu thập do cả hai typ ĐTĐ (ĐTĐ typ 1 chiếm khoảng 10% trong số BN ĐTĐ) và tuổi BN (ung thư tụy thường ít gặp ở tuổi < 40).

1.2. Ung thư đại trực tràng.

Một số nghiên cứu thuần tập đã chứng minh rằng tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng ở BN ĐTĐ. Một phân tích gộp của 15 nghiên cứu kiểm tra đối chứng và cohort ở Hoa kỳ và ở Châu Âu, với số người tham gia là 2.593 935 đã cho thấy ĐTĐ liên quan với tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng so với người không bị ĐTĐ (RR 1,30, 95% CI 1,20-1,40). Sự liên quan này không có khác biệt có ý nghĩa với tuổi, hoặc sub-site của ung thư. ĐTĐ cũng liên quan dương tính với tỷ lệ tử vong của ung thư đại trực tràng.

1.3. Ung thư vú

Một phân tích gộp của 20 nghiên cứu cohort và case-control đã cho thấy, tăng 20% nguy cơ ung thư vú có ý nghĩa thống kê (RR 1,2,95% CI 1,12-1,28).

1.4. Ung thư tuyến tiền liệt.

Sự kết hợp giữa ung thư tuyến tiền liệt và ĐTĐ chưa thống nhất, bởi một số nghiên cứu đã ghi nhận kết hợp âm hoặc dương tính. Phân tích gộp của 14 nghiên cứu giữa năm 1977 và 2002 (5 nghiên cứu case-control, 9 nghiên cứu cohort) đã cho thấy liên quan ngược có ý nghĩa giữa ĐTĐ và ung thư tuyến tiền liệt (RR 0,91, 95% CI 0,86-0,96), kết quả này về sau cũng được xác nhận trong một nghiên cứu phân tích gộp tổng hợp hơn. Giảm nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt cũng đã được ghi nhận vì nồng độ thấp hơn của testosterone ở nam giới bị ĐTĐ.

1.5. Ung thư nội mạc tử cung

Phân tích gộp của 16 nghiên cứu ( 3 cohort và 13 case-control ) gồm 36.003 người tham gia và 7596 BN ung thư nội mạc tử cung đã cho thấy nguy cơ tăng có ý nghĩa ung thư nội mạc tử cung trong số những người bị ĐTĐ (RR 2,10,95% CI 1,75-2,52). Sự kết hợp rõ nhất là ĐTĐ typ 1 với ung thư nội mạc tử cung đã được ghi nhận (RR 3,15, 95% CI 1,07-9,29).

1.6. Ung thư bàng quang

Phân tích gộp 16 nghiên cứu đã cho thấy ĐTĐ kết hợp với tăng nguy cơ ung thư bàng quang so với người không bị ĐTĐ (RR=1,24 95% CI 1,08-1,42), ghi nhận những người bị ĐTĐ có thể tăng vừa phải nguy cơ ung thư bàng quang.

1.7. Ung thư thận

Một số nghiên cứu dịch tễ học đã ghi nhận nguy cơ cao hơn ung thư tế bào thận ở BN ĐTĐ, mặc dầu số lượng trong các nghiên cứu này còn nhỏ, và cũng chưa có một phân tích gộp nào được đăng tải.

2. TĂNG INSULIN MÁU TẠO ĐIỀU KIỆN PHÁT TRIỂN VÀ TIẾN TRIỂN UNG THƯ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Vai trò của insulin kích thích phát triển ung thư được xác nhận đầu tiên bởi những NC trên động vật thực nghiệm. Những con chuột và mèo được gây ĐTĐ bằng streptozotocin hoặc alloxan (làm tăng đường huyết và thiếu insulin) cho thấy phát triển khối u ít xâm lấn hơn, số lượng khối u ít hơn, ung thư tiến triển chậm hơn và thể tích khối u cũng nhỏ hơn (Heuson & Legros 1972). Điều trị bằng insulin tác dụng gây ung thư phát triển theo hướng ngược lại (Heuson et al 1972). Những kết quả này liên quan với tác dụng phân bào đã biết của insulin, điều này đã được chứng minh trong rất nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo.

Hầu hết BN ĐTĐ typ 1 và typ 2 có tăng nồng độ insulin, mặc dầu tình trạng sinh lý và điều trị rất khác nhau đối với mỗi một người bị ĐTĐ.

ĐTĐ typ 1 hầu như phải dựa vào insulin từ ngoài vì rối loạn tự miễn dịch tế bào beta, tuyến tụy mất khả năng tiết insulin đầy đủ. Những BN này, tiêm insulin cũng không thể bắt chước được cơ thể tiết insulin sinh lý về thời gian, về nồng độ hormon trong máu thay đổi theo nhu cầu từng thời điểm trong ngày. Trên thực tế, insulin được tiết ra từ tụy được phân bố trước hết vào gan, có tới 80% insulin được dữ lại tại gan (Ferrannini & Cobelli 1987) và thoái giáng tại đó, phần insulin còn lại đến tổ chức ngoại vi thông qua hệ tuần hoàn. Tỷ số nồng độ insulin trong gan / tổ chức ngoại vi giao động từ 3/1 đến 9/1 khi tiết insulin tăng lên đột ngột, ngược lại, tiêm insulin từ ngoài sẽ đến tổ chức ngoại vi và đến gan cùng một thời điểm và có cùng nồng độ như nhau. Tăng nồng độ insulin do tiêm insulin từ ngoài ( nồng độ trong máu có thể đạt đỉnh có thể cao hơn gấp 2-3 lần so với nồng độ nội sinh bình thường phụ thuộc vào liều và typ insulin hoặc analog sử dụng), tiếp theo là giảm insulin máu tương đối, một tình trạng thường gặp ở BN ĐTĐ typ 1 (hình 1).

Hình 1. Insulin nội sinh được phân bố theo 3 cách : A-Insulin được tiết từ tế bào beta tụy đến gan. B- ở gan, insulin hầu hết được sử dụng và thoái giáng. C- Tổ chức ngoại vi thu nhận insulin 1/3- 1/10 tổng số insulin thu nhận của gan.

Insulin ngoại sinh được phân bố theo mô hình đơn giản : Khi tiêm, tất cả các tổ chức được nhận một liều như nhau.

Ngược lại, hầu hết BN ĐTĐ typ 2, tăng đường huyết kết hợp với tăng insulin máu nội sinh, tình trạng tiết insulin bù gây nên do tình trạng kháng insulin, tình trạng này thường kéo dài trong nhiều năm (hàng chục năm kể cả thời kỳ tiền ĐTĐ trước khi bệnh ĐTĐ được chẩn đoán). Ngược lại với những người bình thường, ở những BN ĐTĐ này, tăng tiết insulin nhưng giảm tác dụng sinh học của nó do kháng insulin, vì vậy, các cơ chất không được sử dụng (như glucose) sẽ hiện diện cùng với tăng insulin máu (tăng glucose + tăng insulin máu). Tình trạng bất thường này đi cùng với hàng loạt những bất thường khác kể cả các hormon khác như glucagon, incretins, leptin v.v.

Vì bệnh ĐTĐ tồn tại rất nhiều năm, với hầu hết BN ĐTĐ typ 2 sau khi giảm số lượng tế bào beta do tăng tốc độ chết theo chương trình, tiết insulin sẽ giảm, mất cân bằng với quá trình tân tạo (neogenesis). Ở giai đoạn này, BN ĐTĐ typ 2 có tiến triển giống BN ĐTĐ typ 1, giảm insulin nội sinh và cần insulin từ ngoài.

Vì vậy, Khi nghiên cứu ở BN ĐTĐ typ 2, thời gian bị ĐTĐ và nhu cầu insulin có thể ảnh hưởng đến các tổ chức đích của insulin theo nhiều đường khác nhau. Nếu tăng insulin máu có vai trò trong việc kích thích, khởi xướng ung thư và/ hoặc tiến triển của ung thư, thì vấn đề này sẽ được xem xét khi xác định nguy cơ cá thể của từng BN ĐTĐ đối với phát triển ung thư. Hầu hết các NC về sự kết hợp ĐTĐ và ung thư đã chồng chéo những tình trạng sinh học trong từng giai đoạn khác nhau này.

Như vậy, ĐTĐ có đặc điểm chung là tăng đường huyết và tăng insulin huyết, thường đi cùng giảm tác dụng chuyển hóa của insulin (kháng insulin) ở tổ chức ngoại vi, tăng insulin máu là yếu tố thuận lợi cho khởi xướng bệnh ung thư, hoặc/và tiến triển bệnh ung thư ở bệnh ĐTĐ do tác dụng phân bào của insulin. Tuy nhiên, tính không đồng nhất và phúc tạp của những tổ chức khác nhau khi tiếp xúc với tình trạng tăng insulin máu ở người bị ĐTĐ làm khó khăn để xác định về vai trò của insulin trong việc thúc đẩy nguy cơ ung thư ở các cơ quan khác nhau của những BN ĐTĐ khác nhau.

Một ví dụ : tăng nguy cơ về ung thư phổi ở BN ĐTĐ khi gần đây sử dụng insulin dạng phun (inhaled insulin) (von Kriegstein & von Kriegstein 2007). Tác dụng lâu dài của loại thuốc này chưa rõ, nhưng NC trong thời gian ngắn trên động vật đã chứng minh tác dụng không ổn định trên các chỉ số tăng sinh tế bào, nồng độ insulin cao ở nội mạc phế nang và phế quản (vì thực tế chỉ có 10-25% insulin phun vào được hấp thu) đã làm tăng mối quan tâm về sự an toàn về khả năng nó có thể thúc đẩy ung thư phổi. Mối quan tâm này, gần đây đã có nghiên cứu phân tích tác dụng của loại insulin hít này trong thời gian dài cho thấy, 6 trong số 4740 (0,13%) BN ĐTĐ điều trị bằng insulin dạng hít, có 1BN bị ung thư phổi, trong khi 4292 BN không điều trị điều trị so sánh có tỷ lệ 0,02% (Mitri & Pittas 2009).

Có rất nhiều cơ chế đa dạng và phức hợp về tác dụng phân bào (mitogenic) của insulin.

Thứ nhất. khi nồng độ insulin tăng (như nồng độ insulin tăng lên sau ăn ở những người kháng insulin, hoặc sau tiêm insulin), insulin có thể gắn và hoạt hóa IGF1-receptor (related insulin-like growth factor-1 receptor), tương đồng tới 80% với insulin receptor (IR) , nhưng nó có hoạt tính phân bào và biến đổi mạnh hơn nhiều, ngoài ra, insulin làm giảm protein binding IGF-1 (IGF-BP1), và có lẽ cả IGF-BP2.(Kaaks & Lukanova 2001), do vậy sẽ làm tăng IGF-1 tự do, thể có hoạt lực sinh học của yếu tố phát triển.

Thứ 2. Rất nhiều tế bào ung thư có tăng số lượng IR (Papa et al 1990, biểu đồ 1). IR có thể được bộc lộ trong 2 isoform khác nhau, A và B được tạo ra bởi sự nối ghép không thường xuyên phiên mã gen IR (Moller et al 1989). Fetal IR, IR bào thai (IR-A), không có exon 11, có vai trò chính về sự phát triển của bào thai, nó được hoạt hóa bởi insulin và IGF.II. IR người lớn (IR-B), có exon 11, có vai trò điều hòa chuyển hóa glucose bởi insulin. Trong những tế bào ác tính, bộc lộ A isoform (IR-A) là chủ yếu (Frasca et al 1999, Sciacca et al 1999, Kalli et al 2002, (biểu đồ 1), và hoạt hóa của nó khác với với IR-B, có tác dụng phân bào mạnh hơn tác dụng chuyển hóa (Frasca et al 1999). Khi gắn với IR-A bộc lộ quá mức, insulin có thể làm cho ung thư tiến triển và tạo thuận lợi cho sự phát triển của khối u, trên lâm sàng điều đó chưa được xác định , vì rất khó xác định về thời gian

Biểu đồ 1: IR-A Và IR-B

Cuối cùng. Hoạt tính phân bào của insulin có thể tăng lên ở mức tế bào bởi cơ chế phân tử sau receptor, bao gồm thời gian tồn tại của insulin ( hoặc analogs tổng hợp của nó) trên receptor (De Meyts et al 1995), và tăng tác dụng phân bào của insulin trong tế bào. Nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng, không hoàn toàn như vậy, con đường chuyển hóa insulin có thể không bị xấu đi trong tình trạng kháng insulin, một đặc trưng ở BN ĐTĐ typ 2 (biểu đồ 2).

Biểu đồ 2. Sự đảo ngược của tình trạng kháng insulin. Ở người có nồng độ insulin bình thường (A), tổ chức đích đặc hiệu đáp ứng với insulin chủ yếu là tác dụng chuyển hóa qua hoạt hóa đường PI3 kinase, ngược lại, ở người tăng insulin máu (B), tín hiệu trong IR có thể bị giảm ở nhánh chuyển hóa, nhưng không giảm ở nhánh phân bào (mitogenic branch). Trên thực tế, những người PCO có một số rối loạn về tín hiệu insulin như: phosphoryl hóa IRS-1 ở serine 312 (màu vàng), đưa đến ức chế tuyển mộ và hoạt hóa PI3 kinase. Bất thường về phosphoryl hóa IRS-1 tạo nên vòng cơ chế ngược âm tính, tăng hoạt hóa mTOR.

Ngược lại, khi giảm chuyển hóa, hoạt hóa ERK không bị giảm, mà tăng do tình trạng tăng insulin máu. Hoạt hóa quá mức nhánh phân bào cũng đã được cho là do tăng bộc lộ IRS-2 không bị ảnh hưởng hoặc tăng chiêu mộ Grb2, tăng bộc lộ RAF-1, sau đó tăng hoạt hóa ERK, quay trở lại, làm tăng phosphoryl hóa serine – 312 IRS-1 (Corbould et al 2006), điều đó gợi ý rằng, tình trạng kháng insulin chủ yếu tham gia quá trình chuyển hóa mà không tham gia quá trình phân bào của insulin. Sự không cân bằng giữa 2 tác dụng này về tín hiệu insulin có thể có tác dụng khác nhau trong các tổ chức khác nhau phụ thuộc vào bộ máy enzyme nào chiếm ưu thế, nó có thể là nguyên nhân gây nên rối loan cân bằng nội mô của glucose trong tổ chức đích đặc hiệu của insulin như gan, cơ, tổ chức mỡ, đôi khi nó cũng có thể làm tăng tình trạng tăng sinh tế bào trong tổ chức khác như buồng trứng và các tế bào ung thư.

AMP- activated protein kinase (AMPK), đích ở các loài có vú của rapamycin (mTOR), và đường tín hiệu insulin là 3 thành phần liên quan qua lại của phức hợp kiểm soát đáp ứng của tế bào đối với sinh khả dụng của thức ăn, và rối loạn điều hòa, chúng có thể là yếu tố thuận lợi cho tăng sinh tế bào ác tính khi đáp ứng với tăng insulin máu.

Những NC quan sát gần đây về tăng nguy cơ ung thư ở người điều trị bằng insulin là nguyên nhân tăng lo lắng về tác dụng có thể gây ung thư của insulin từ ngoài qua đường IGF-1.

Cho tới gần đây, vai trò điều hòa của IGF-1 và insulin trên sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) trong tình trạng giảm tiết insulin chưa được nghiên cứu đầy đủ. IGF-1 cảm ứng SREBP-1a và bộc lộ SREBP-1c thông qua hoạt hóa phosphoinositide 3- kinase (PI3K), trong khi đó, insulin có tác dụng làm tăng chọn lọc sự bộc lộ SREBP-1c. Trong 3 SREBP, SREBP=1c điều hòa tổng hợp acid béo tự do hoặc trigliceride, trong khi SREBP -1a và SREBP-2 điều hòa tổng hợp cholesterol và acid béo tự do với nhiều cơ chế ngược.Tăng tổng hợp cholesterol, giảm HDL.C và APOA-1 cũng được ghi nhận ở một vài ung thư.

Có thể kết luận rằng. Bằng chứng mạnh, nhưng có phần suy diễn chỉ ra vai trò của tăng insulin nội sinh và insulin từ ngoài đưa vào, hoặc các analogs trong thúc đẩy phát triển ung thư ở BN ĐTĐ, và liên quan với lâm sàng tác dụng gây ung thư này của insulin ở BN ĐTĐ còn chưa hiểu biết được đầy đủ.

3. CÁC THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐTĐ CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NGUY CƠ UNG THƯ Ở BN ĐTĐ

Hầu hết BN ĐTĐ đều phải điều trị bệnh trong thời gian dài, vài năm hoặc hàng chục năm bằng các loại thuốc khác nhau (Bảng 2), nguy cơ của những thuốc này để phát triển ung thư chưa rõ.Các nghiên cứu cũng đã không kết luận được, vì phần lớn BN ĐTĐ thay đổi liều thuốc hoặc/và loại thuốc rất nhiều lần trong suốt quá trình bị bệnh, rất nhiều BN đã điều trị hơn một loại thuốc, do vậy, các NC dịch tễ về vấn đề này đã rất khó khăn để làm sáng tỏ và kết luận.

Ba dòng thuốc uống chính điều trị bệnh ĐTĐ ( sulphonylureas, biguanides và thiozolidinediones) có cơ chế khác nhau về tác dụng.

Bảng 2

Các thuốc uống hạ đường huyết để điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 :

Loại thuốc	Hợp chất dược lý	Cơ chế tác dụng
Biguanides	Metformin	Nhạy cảm insulin ( giảm kháng insulin ưu tiên ở gan )
Thiazolidinediones (glitazones)	Rosiglitazone	Nhạy cảm insulin (chủ yếu ở cơ và tổ chức mỡ)
	Pioglitazone
Sulphonylureas	Glipizide	Kích thích tiết insulin
	Gliclazide
	Glyburide
	Gliquidone
	Glyclopyramide
	Glimepiride
Meglitinides	Repaglinide	Kích thích tiết inslun trong thời gian ngắn
	Nateglinide
α-Glucosidase inhibitors	Acarbose	Giảm hấp thu carbohydrate

Trong những nghiên cứu trên đây,GLP-1 analogs và gliptines (DDP-4 inhibitors) tuy gần đây đã được sản xuất và đưa vào điều trị bệnh ĐTĐ, nhưng chưa có nghiên cứu thích hợp về nguy cơ gây ung thư của nó ở BN ĐTĐ nên chưa có trong bảng, và cũng không được đề cập trong bài viết nay.

Sulphonylureas kích thích tiết insulin nội sinh, còn hai loại thuốc khác có tác dụng tăng nhạy cảm insulin, làm giảm tăng insulin máu.Nếu như tăng insulin máu có vai trò làm tăng nguy cơ ung thư và tiến triển của ung thư ở BN ĐTĐ, thì đây là lý do để nghĩ rằng, các thuốc này cũng sẽ có tác dụng trên sự liên quan giữa ĐTĐ và ung thư..

Metformin đã được sử dụng rộng rãi trên 50 năm qua, và hiện nay được ghi nhận là thuốc được chọn đầu tiên trong điều trị ĐTĐ typ 2, gần đây được ghi nhận nó có tác dụng làm giảm nguy cơ ung thư (OR=0,86) khi so sánh với BN không điều trị thuốc này (Evans et al 2005). Ngoài ra, khi giảm tổng số insulin trong máu, một cơ chế khác có khả năng đối với tác dụng chống ung thư của metformin là kích thích AMPK (enzyme làm giảm hấp thu glucose tại cơ) và yếu tố điều hòa ngược của nó là LKB1(liver kinase B1), là protein kìm hãm khối u đã được xác định (Luo et al 2005). Các yếu tố hoạt hóa AMPK tác động như là tác nhân chống tăng sinh, vì chúng làm giảm dòng tín hiệu insulin (và IGF-1) của receptor, vì vậy nó ức chế sự tăng sinh do kích thích của insulin (McCarty 2004, Ruderman & Pentki 2004), do đó tác dụng chống ung thư của metformin có thể giải thích bằng 2 cơ chế này.

Hoạt hóa đường chuyển hóa LKB1-AMPK đưa đến sử dụng năng lượng, cải thiện nhạy cảm insulin, còn ức chế sẽ kích thích tích trữ năng lượng, tăng tổng hợp protein và có thể phát triển ung thư. Nghiên cứu thực nghiệm, ức chế đường chuyển hóa LKB1-AMPK đưa đến hình thành khối u. Trong khi metformin là yếu tố cải thiện nhạy cảm insulin,có tác dụng hoạt hóa đường LKB1-AMPK và kìm hãm phát triển tế bào khối u. Rối loan điều hòa đường AMPK cũng liên quan đến nguy cơ ung thư ở người béo phì. Apolipoprotein A-1 (APOA-1) là lipoprotein chính của HDL-C có thể có vai trò liên kết giữa HDL-C với AMPK pathway, ở đây, APOA-1 hoạt hóa AMPK qua phosphoryl hóa bằng cải thiện sự nhạy cảm của insulin. Nghiên cứu của Xilin Yang, Wing-Yee So et al (2010, 2011) tăng nguy cơ ung thư ở những người có HDL-C < 1,0mmol/L, trước đó người ta cũng đã cho rằng metformin và HDL-C có thể điều hòa đường chuyển hóa LKB1-AMPK. Các TG này đưa ra giả thuyết cho rằng, liệu metformin có tác dụng chống ung thư lớn hơn ở những BN có HDL-C thấp. Dựa trên những kết quả phân tích trên đây, các TG cho rằng, AMPK-mTOR)/ p53, được kích thích bởi HDL-C hoặc APOA-1 thấp có thể có vai trò liên kết giữa ĐTĐ và ung thư. Như vậy, các yếu tố hoạt hóa đường chuyển hóa này, như metformin có thể làm giảm nguy cơ ung thư đặc biệt ở những người có giảm hoạt tính của đường chuyển hóa này như những yếu tố của kháng insulin, HDL-C hoặc APOA-1 thấp.

Những NC gần đây trên tế bào ung thư vú người MCF-7, BT-474, và SKBR-3 đã chứng minh rằng, trong in vitro metformin ức chế tăng sinh tế bào, giảm hình thành dòng (colony formation), và làm ngừng chu chuyển tế bào từng phần (partia cell cycle arrest, Alimova et al 2009), tác dụng này xẩy ra chủ yếu thông qua ức chế MAPK, AKT và mTOR và cũng được sao lại trong các tế bào bộc lộ quá mức erbB2 . Trên cơ sở của các nghiên cứu dịch tễ và nghiên cứu trên in vitro, thử nghiệm lâm sàng đánh giá hoạt tính của metformin trên sự tăng sinh tế bào ung thư vú (Ki67index) đã được tiến hành trên 100 BN ung thư vú (Cazzaniga et al 2009).

Hình 2 :Cơ chế về tác động của metformin đối với chuyển hóa tế bào và tăng sinh tế bào. Metformin làm tăng hấp thu glucose và phân hủy glycogen. Nó hoạt hóa AMPK đưa đến phosphoryl hóa ACC và làm tăng tối đa oxy hóa axit béo. Metformin cũng ức chế mitochondrial complex 1. Cuối cùng, có tác động trên sự phát triển của tế bào: nó cảm ứng hiện tượng tự thực phụ thuộc p-53 ( p53-dependent autophagy), ức chế mTOR và tổng hợp protein và gây ngừng chu chuyển tế bào do giảm nồng độ cyclin D1 protein.

Các nghiên cứu về thuốc nhạy cảm insulin khác (Thiazolindimedion-TZD) thường không thống nhất, có lợi, trung tính, ngay cả có hại cũng đã được báo cáo trong nhiều typ ung thư khác nhau. Cơ chế sinh học của các loại thuốc nhóm này là hoạt hóa PPAR gamma receptor, trong một vài mô hình thực nghiệm in vitro đã chứng minh tác dụng chống ung thư mạnh (Aielo et al 2006), ngoài ra, khi giảm insulin máu, tác dụng này có thể giải thích tác dụng chống ung thư của glitazones như đã trình bày.

Nhóm thứ 3 (sulphonylureas) là thuốc kích thích tiết insulin, làm tăng insulin máu, như đã phân tích trên, các thuốc nhóm này có liên quan với tăng nguy cơ ung thư (Bowker et al 2006). Các suphonylureas khác nhau có thể có tác dụng khác nhau. Glyburide nguy hại hơn gliclazide (Monami et al 2007). Mặc dầu tác dụng của chúng đối với nguy cơ ung thư tác động trong tình trạng kháng insulin trong thời gian dài, chúng tác động trên BN, tác động trực tiếp trên ung thư (hoặc âm hoặc dương tính) không thể loại trừ.

Kết luận. Một số bằng chứng ghi nhận rằng, metformin có thể làm giảm nguy cơ ung thư ở BN ĐTĐ, nhưng nói chung, ảnh hưởng của các loại thuốc chữa ĐTĐ đối với nguy cơ gây ung thư chưa được NC tốt, bằng chứng chưa thuyết phục, gián tiếp và không thống nhất.

4. VAI TRÒ CỦA STATIN VÀ UNG THƯ KHI ĐIỀU TRỊ Ở BN ĐTĐ

Sự kết hợp giữa statins và ung thư trong các NC dịch tễ học đang còn thảo luận, có báo cáo nguy cơ tăng, có báo cáo giảm, hoặc không thay đổi. Trong một phân tích gộp của 17 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, 10 NC thuần tập, 15 NC bệnh chứng, các TG đã không phát hiện thấy tác dụng có ý nghĩa của statins trên nguy cơ chung ung thư hay ung thư cơ quan riêng biệt. Một vài nghiên cứu về sự kết hợp giữa điều trị bằng statin và ung thư ở BN ĐTĐ. EI-Seraget et al ghi nhận giảm 26% nguy cơ ung thư gan khi điều trị statin trong một nghiên cứu bệnh-chứng với số lượng lớn (1303 bệnh và 5212 chứng). Hachem et al cũng ghi nhận rằng điều trị bằng statins có thể giảm nguy cơ ung thư đại tràng 21% trong NC bệnh –chứng 6080 bệnh và 24.320 chứng. Về nhận xét này, một số TG cho rằng, LDL-C thấp + trigliceride thấp hoặc albumin niệu có thể phản ánh bất thường về sinh tổng hợp cholesterol, viêm, và stress oxy hóa xẩy ra thứ phát sau tăng đường huyết mạn tính và giảm tiết insulin, đưa đến hoạt hóa đường tín hiệu Ras cùng với tăng nguy cơ ung thư ? ?.

5. VAI TRÒ CỦA RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM

Kháng insulin và tăng đường huyết có thể làm tăng các thành phần RAS như angiotensin II và receptor type 1 của nó (AT1R). ANGII hoạt hóa AT1R làm tăng phát triển tế bào và bộc lộ các cơ chất có hoạt tính sinh học như các hormon co mạch, các yếu tố phát triển, các cytokine, aldosterone và các thành phần của matrix ngoài tế bào. Tăng nồng độ lưu hành RAS trong máu và bộc lộ trong tổ chức liên quan đến sự phát triển bệnh ĐTĐ, các biến chứng thận và biến chứng mạch máu ở BN này. Mặc dầu hoạt hóa RAS cũng có ảnh hưởng đên sự phát triển ung thư, nhưng cơ chế phân tử chính xác chưa thật rõ. Tương tự, cũng chưa rõ liệu các thuốc ức chế RAS có thể là yếu tố thuận lợi nguy cơ ung thư không là vấn đề còn đang bàn cãi.

Lever et al phân tích một thuần tập gồm 5207 BN đã ghi nhận 1559 người được điều trị bằng ACEI giảm 28% thấp hơn nguy cơ ung thư so với người không được điều trị các loại ACEI, tác dụng chống ung thư tương tự đã không thấy khi điều trị các loại thuốc chữa THA khác. Tuy nhiên, một vài phân tích gộp gần đây về NC quan sát và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã không tìm thấy ACEI hoặc các thuốc AT1 block làm thay đổi nguy cơ ung thư. Tuy nhiên, Lindholm và Carlberg đã bình luận rằng, các phân tích gộp này đã không chú ý tới một vài yếu tố như thời gian theo dõi còn ngắn, không có tiêu chuẩn định trước về ung thư và thiếu sự tin cậy giữa THA và tất cả các vị trí của ung thư.

Một nghiên cứu case-control lớn từ Đài loan với 1281 bệnh và 5104 chứng, tác giả cho thấy: ARB là nhóm không làm thay đổi nguy cơ ung thư, nhưng các loại ARB riêng biệt như losartan làm giảm nguy cơ ung thư (OR=0,78,95%CI,0,63 to 0,97), ngược lại các ARB khác như candesartan làm tăng nguy cơ ung thư (OR=1,79, 95% CI,1,05 to 3,06). Ngoài những nhận xét trái chiều này, nhiều NC cho thấy giảm ổn định nguy cơ ung thư trong số những người điều trị bằng ACEI so với người không điều trị thuốc này. Người ta cho rằng, tăng hoạt tính của RAS thứ phát sau tăng đường huyết và kháng insulin có thể liên quan đến ĐTĐ và ung thư, và kìm hãm RAS có thể làm giảm nguy cơ ung thư đặc biệt ở những BN có hoat tính RAS đang hoạt động biểu hiện bằng tăng bạch cầu như là đại diện cho tình trạng viêm.

CÁC YẾU TỐ KHÁC CÓ THỂ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NGUY CƠ GÂY UNG THƯ Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

6.1. Béo phì

Trên 80% BN ĐTĐ có béo phì, Béo phì kết hợp với tỷ lệ cao hơn, tử vong cao hơn ở BN ung thư (Adami & Tricopoulos 2003, Vigneri et al 2006). Hơn nữa, tử vong do ung thư tăng có ý nghĩa với tăng BMI của BN (Calle et al 2003). Phân bố mỡ cũng quan trọng : Béo trung tâm có hại hơn béo gynoid (béo dạng nữ, béo hình quả táo, béo mông) về tăng nguy cơ và kết cục xấu của ung thư. Đã có bằng chứng khi nghiên cứu sự phối hợp ĐTĐ- ung thư bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ cao của béo phì ở BN ĐTĐ, trong khi cả ĐTĐ và béo phì có đặc trưng tăng insulin máu và tỷ lệ ung thư cao hơn, đây là điều rất khó để xác định sự tham gia của mỗi bệnh đối với phát triển ung thư.

Trong số nhiều cơ chế có khả năng tham gia, tăng insulin máu (đặc trưng cho người béo trung tâm), chế độ ăn và các yếu tố về dinh dưỡng gây nên cân bằng năng lượng dương tính, và những rối loạn hormon khác có thể là những yếu tố nguyên nhân.

Tương quan chặt đã thấy giữa béo phì, nồng độ estrogen trong máu và nguy cơ tăng ung thư vú đặc biệt ở phụ nữ sau mạn kinh. Phụ nữ sau mạn kinh bị béo phì thường có tăng cả estrone và estradiol, thường là hậu quả của tăng hoạt tính aromatase của tổ chức mỡ (Reed & Purohit 2001). Khi xem xét tỷ lệ phát triển của béo phì và ĐTĐ ở cả nước phát triển và đang phát triển, các nghiên cứu này có thể giải thích tăng receptor estrogen (Glass et al 2007) đã được báo cáo trong ung thư vú. Một vài biến đổi phân tử liên quan với béo phì cũng có thể có trách nhiệm với tỷ lệ cao hơn của ung thư vú phát hiện ở người béo phì (và béo phì- ĐTĐ) , phụ nữ tiền và sau mạn kinh. Những bằng chứng tiền lâm sàng đã ghi nhận rằng leptin, một cytokin được tiết ra từ tổ chức mỡ, được bộc lộ cao ở người béo phì kích thích tăng sinh tế bào ung thư vú (Hu et al 2002), những quan sát lâm sàng khi kết hợp giữa nồng độ leptin và kết cục ung thư vú chưa được chứng minh. Adipokine khác được tiết ra từ tổ chức mỡ là adiponectin, nó liên quan ngược với mỡ cơ thể, có thể có tác dụng dương tính trên tế bào biểu mô vú khi bổ sung nó vào dòng tế bào ung thư vú nó ức chế tăng sinh và chết theo chương trình (Cleary et al 2009).

6.2. Tăng đường huyết

Hầu hết BN ĐTĐ có cả tăng đương huyết và tăng insilin huyết, do vậy rất khó để phân định vai trò đặc hiệu của mỗi một bất thường trong tăng nguy cơ ung thư . Người ta đã biết rằng, ăn nhiều đường và carbohydrate tinh chế sẽ làm tăng nồng độ đường huyết liên quan rất mạnh với nguy cơ gây ung thư (Krone & Ely 2005). Người ta cũng đã hiểu rằng, rối loạn dung nạp glucose chưa phải ĐTĐ có liên quan với tăng nguy cơ ung thư (Dankner et al 2007). Tuy nhiên, Cả hai tình trạng này cũng có đặc điểm tăng insulin máu. Cũng có nhiều bằng chứng thuyết phục chứng minh sự kết hợp giữa tăng đường huyết và ung thư, cho đến bây giờ, tăng đường huyết tự nó cũng đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ độc lập.

Những cơ chế có thể để giải thích bao gồm vai trò của rối loạn cân bằng năng lượng và ảnh hưởng của tăng đường huyết khi rối loạn tác dụng của acid ascorbic trên chuyển hóa trong tế bào và làm giảm tác dụng của hệ thống miễn dịch. Bằng chứng sâu sắc đã ghi nhận vai trò của các gen đáp ứng stress oxy hóa (oxidative stress-responsive genes) như thioreodoxin-interacting protein, các gen này nhạy cảm với tăng đường huyết và điều hòa nồng độ các mẫu oxygen phản ứng (ROS).

6.3. Axit béo tự do

Bất hoạt hoạt tính của fatty acid synthase (FASN), men thoái giáng de novo sinh học acid béo có thể có vai trò trong cơ chế bệnh sinh kháng insulin, ĐTĐ và ung thư. Hoạt tính của FASN quan trọng đối với tổng hợp acid béo de novo trong gan, nó được kích thích bởi chế độ ăn có tỷ lệ mỡ thấp/ carbohydrate cao, đặc biệt, bộc lộ FASN tăng ở BN kháng insulin/tăng insulin máu, và hoạt tính của nó tăng sẽ làm xấu hơn tình trạng kháng insulin và có thể gây nên NAFLD, nó liên quan với tăng nguy cơ carcinoma gan. Hoạt tính FASN cũng tăng trong tế nào ung thư, ở đây tổng hợp acid béo de novo quan trọng đối với tái cấu trúc màng trong quá trình di trú tế bào và tăng sinh tế bào, cũng như đối với những biến đổi sau chuyển dịch lipid nền (lipid-based post translational modification ) của các protein trong tế bào ở những quần thể tế bào tăng sinh cao (như myristylation of RAS). Ý kiến cho rằng FASN tham gia trực tiếp tác động trên tiến triển của khối u, cũng từ những NC cerulenin yếu tố ức chế FASN. Thực tế, tiếp xúc của tế bào với các yếu tố ức chế này gây nên kìm hãm tế bào (cytostatic), độc tế bào (cytotoxic) và tác dụng apoptotic in vitro, và làm chậm phát triển khối u trong mô hình thực nghiệm ghép ngoại lai (xenograf) (Mendendez et al 2009).

Vì vậy, hoạt tính của FASN và sản xuất acd béo có khả năng là mối liên kết khác giữa ĐTĐ và ung thư như đã đưa ra thuyết cho rằng, những tình trạng kháng insulin như ĐTĐ typ 2, béo phì và ung thư được lợi bởi tình trạng tạo mỡ thường do FASN (FASN-driven “lipogenic state). Menendez et al 2009 .

6.4. Viêm mạn tính và Stress oxy hóa

Những rối loạn chuyển hóa như ĐTĐ, đặc biệt khi kiểm soát chuyển hóa kém, tăng stress oxy hóa là nguyên nhân tình trạng viêm kéo dài. Tình trạng viêm kéo dài (vài năm hoặc vài chục năm) làm giảm khả năng chống oxy hóa trong tế bào đưa đến các tế bào nhạy cảm với những biến đổi ác tính. Thưc tế, nồng độ cao các gốc tự do và các chất oxy hóa tạo các ROS mạnh có thể gây thương tổn cho DNA của tế bào bằng oxy hóa trực tiếp hoặc bởi cản trở cơ chế sửa chữa của DNA. ROS cũng có thể phản ứng với các protein, lipid tạo nên những sản phẩm chuyển hóa, những sản phẩm này có thể làm thay đổi cân bằng nội môi trong tế bào có lợi cho thúc đẩy đột biến, nó tham gia vào nhiều giai đoan trong quá trình tạo ung thư.

Những cơ chế bổ sung khác liên quan với rối loạn chức năng ty thể, là một bất thường đã được xác định ở BN ĐTĐ. Sửa chữa DNA là một quá trình sử dụng năng lượng cao, nó đòi hỏi tăng hoạt tính của ty thể : kích thích ty thể có chức năng thấp, sẽ không chỉ cung cấp thấp, cung cấp năng lượng không đủ, mà còn tăng sản xuất ROS.

Hơn nữa, yếu tố bổ sung tương quan với kháng insulin là cytokin viêm TNFalpha được tiết ra từ tổ chức mỡ. TNFalpha kích ứng sự phát triển và tiến triển của nhiều khối u bởi nó hoạt hóa mạnh yếu tố nhân kapa B (NF-kB), NF-kB làm trung gian cho nhiều tác dụng gây u của TNF-alpha.

Như vậy. ĐTĐ, bằng nhiều cơ chế đặc hiệu đối với ĐTĐ và thường với các bệnh thoái hóa mạn tính khác có thể làm bùng phát quá trình sinh học theo tuổi rất thuận lợi cho sự phát triển bệnh ung thư.

KẾT LUẬN

Nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học cho thấy nguy cơ một số thể ung thư (như ung thư tụy, gan, vú, đại tràng, đường tiết niệu, và các cơ quan sinh sản của phụ nữ) tăng ở BN Đái tháo đường. Một số yếu tố làm lẫn lộn gây khó khăn để đánh giá một cách chính xác nguy cơ gây ung thư ở BN ĐTĐ, như thời gian bị bệnh ĐTĐ, mức độ khác nhau về kiểm soát chuyển hóa (glucose, lipid, các chất trung gian trong quá trình chuyển hóa…), các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ và thuốc phối hợp trong điều trị bệnh ĐTĐ, có thể cả các biến chứng mạn tính và bệnh đang có.

Tăng insulin máu là yếu tố thuận lợi nhất sinh bệnh ung thư ở BN ĐTĐ, vì insulin là yếu tố phát triển trước hết có tác dụng trên chuyển hóa, nhưng cũng có tác dụng phân bào. Tác dụng của nó trên tế bào ác tính thuận lợi cho phát triển ung thư vì các cơ chế tác động ở mức receptor và sau receptor.

Béo phì, tăng đường huyết và stress oxi hóa cũng có thể tham gia làm tăng nguy cơ ung thư ở BN ĐTĐ.

Mặc dầu còn được tranh luận nhiều, một số thuốc chữa bệnh ĐTĐ có thể có nguy cơ gây ung thư ở những mức độ khác nhau, ngoại trừ metformin có tác dụng giảm nguy cơ ung thư ngày càng được chứng minh cả thực nghiệm và lâm sàng.

ĐTĐ và ung thư có mối liên quan phức tạp đòi hỏi phải nghiên cứu sâu và rộng hơn nữa trong tương lai./.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

J. Trent Magruder, Dariush Elahi, Dana K.Andersen. Diabetes and Pancreatic cancer. Pancreas. Volume 40, number 3, April 2011.
Michael Pollak. Insulin and Insulin-Like Growth Factor Signalling in Neoplasia; Nat Rev Cancer. 2008;8(12):915-928.
Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M . Metformin is an AMP kinase-dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res 2006;66:10269–73.
Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin in breast cancer: time for action. J Clin Oncol 2009;27:3271–3.
Paolo Vigneri, Francesco Frasca, Laura Sciacca et al . Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer December 1.2009.16 1103-1123. Review.
Yang X, Ko GT, So WY, Ma RC, Yu LW, Kong AP, et al. Associations of

hyperglycemia and insulin usage with the risk of cancer in type 2 diabetes: the Hong Kong diabetes registry. Diabetes. 2010; 59(5):1254-60.

Yang X, So WY, Ma RC, Kong AP, Lee HM, Yu LW, et al. Low HDL cholesterol, metformin use and cancer risk in Type 2 diabetes: the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Care. 2011;34(2):375-80.
Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(9):1766-77.
Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(9):1620-5.
Monami M, Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E.

Sulphonylureas and cancer: a case-control study. Acta Diabetol.

2009;46(4):279-84.