Khuyến cáo: Các thuốc uống điều trị bệnh ĐTĐ týp 2

PGS.TS Đỗ Trung Quân

SULFONYLUREAS
Cơ chế tác dụng

Sulfonylureas là một thuốc viên hạ đường máu thông qua cơ chế kích thích tụy bài tiết insulin. Cơ chế này tác dụng thông qua kênh ATP-K⁺ở màng tế bào beta của tụy. Kênh ATP-K⁺bao gồm hai tiểu đơn vị: một tiểu đơn vị chứa receptor của sulfonylureas và một tiểu đơn chứa chính kênh ATP-K^+. Ở những bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 mà chức năng tế bào beta vẫn còn thì sulfonylureas gắn với receptor và gây đóng kênh ATP-K^+. Khi đó K⁺sẽ đi qua màng và tích lũy bên trong tế bào beta, gây khử cực tế bào beta, làm cho Ca²⁺ đi vào trong tế bào. Nồng độ Ca²⁺trong tế bào tăng lên, làm cho các hạt insulin sẽ di chuyển tới bề mặt tế bào, hòa trộn với màng tế bào gây giải phóng insulin vào tuần hoàn.

Trên màng các tế bào beta của tuyến tụy nội tiết có những kênh kali (K) phụ thuộc ATP (ký hiệu K ATP), là nơi để cho dòng ion K⁺đi qua mà sự đóng mở chúng phụ thuộc nồng độ ATP nội bào. Khi nồng độ glucose máu tăng, sự tổng hợp ATP nội bào tăng gây đóng các kênh K ATP, khi đó các ion K⁺tích điện dương tập trung nhiều ở phía trong màng tế bào gây khử cực màng tế bào beta. Hậu quả của khử cực là các kênh calci phụ thuộc điện thế mở ra làm các ion calci đi vào trong tế bào và gây phóng thích insulin từ các hạt tiết trong tế bào.

Kênh K ATP được cấu tạo bởi hai loại tiểu đơn vị. Loại tiểu đơn vị thứ nhất là các kênh điều chỉnh dòng ion kali (ký hiệu Kir 6.2) và tiểu đơn vị thứ hai là các thụ thể sulfonylurea (ký hiệu SUR). Mỗi kênh K ATP được cấu tạo bởi 4 tiểu đơn vị Kir 6.2 chụm lại với nhau tạo thành lỗ cho ion K⁺ đi qua, có 4 tiểu đơn vị SUR bao quanh. Ngoài tế bào beta của tụy, kênh K ATP hiện diện với mật độ cao ở nhiều loại tế bào khác nhau trong cơ thể như tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn mạch máu. Ở những mô khác nhau thì kênh K ATP được cấu tạo từ các thụ thể sulfonylurea khác nhau như:

– Ở tụy là thụ thể SUR 1.

– Tế bào cơ tim là thụ thể SUR 2A.

– Tế bào cơ trơn mạch máu là thụ thể SUR 2B.

Khi một thuốc nhóm sulfonylurea gắn lên tiểu đơn vị SUR ở kênh K ATP của tế bào tuyến tụy nội tiết, kênh này sẽ đóng lại dần tới phóng thích insulin từ tế bào. Như vậy, các nhóm thuốc thuộc nhóm sulfonylyrea kích thích bài tiết insulin và hạ glucose máu thông qua cơ chế đóng kênh K ATP ở các tế bào beta của tụy.

Người ta còn chứng minh rằng, sulfonylurea còn có tác dụng trên các mô khác ngoài tụy như gan, mô ngoại vi và mô cơ. Mặc dù chưa được hiểu biết đầy đủ nhưng chắc chắn rằng, tác dụng kích thích tụy tăng tiết insulin, gây tăng nồng độ insulin trong máu của sulfonylurea, sẽ ức chế gan sản xuất glucose, do đó làm giảm glucose máu lúc đói. Cải thiện glucose máu sẽ làm giảm tình trạng nhiễm độc glucose, do đó làm tăng nhạy cảm insulin ở các mô cơ và mô mỡ. Đặc điểm bệnh sinh của bệnh ĐTĐ typ 2 là giảm bài tiết và hoạt động của insulin, do vậy, dù theo cơ chế nào đi nữa thì sulfonylurea đều làm giảm glucose máu ở những bệnh nhân này.

Chỉ định

Những trường hợp lý tưởng, chỉ định sulfonylureas cho những bệnh nhân bị thiếu hụt insulin một cách đáng kể nhưng chức năng tế bào beta vẫn còn đủ đáp ứng với các kích thích. Những đối tượng sau đây chắc chắn sẽ đáp ứng tốt với sulfonylureas gồm:

– Khởi phát bệnh ĐTĐ sau 30 tuổi.

– Thời gian bị bệnh ĐTĐ dưới 5 năm.

– Đường máu lúc đói < 16,7 mmol/l (< 300 mg/dl).

– Cân nặng bình thường hoặc béo phì.

– Chấp thuận điều trị.

– Thiếu hụt insulin không hoàn toàn.

Chống chỉ định

– Sulfonylureas bị chống chỉ định ở những bệnh nhân nhạy cảm với thuốc, những bệnh nhân bị nhiễm toan ceton.

– Bệnh nhân đang bị một bệnh lý cấp tính ví dụ như sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn hoặc phẫu thuật…. Chính những bệnh cấp tính này làm cho bị mất kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân. Trong trường hợp này nên dùng insulin thay thế cho sulfonylureas.

– Phụ nữ có thai và cho con bú: Dựa trên các thí nghiệm trên súc vật, người ta khuyến cáo không nên dùng sulfonylureas ở phụ nữ mang thai. Do nguy cơ bị dị tật bẩm sinh cao nếu như glucose máu của mẹ không được kiểm soát tốt khi mang thai, người ta khuyến cáo nên điều trị bằng insulin để giúp kiểm soát glucose máu càng chặt chẽ càng tốt.

– Trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả của sulfonylureas trên trẻ em chưa được ghi nhận.

– Suy gan, suy thận: Do sulfonylureas được chuyển hóa qua gan, nên bị chống chỉ định ở các bệnh nhân có rối loạn chức năng gan. Chlopropamide bài tiết chủ yếu qua thận nên bị chống chỉ định ở các bệnh nhân suy thận.

– Người lớn tuổi: Nguy cơ hạ glucose máu là điều đáng lo ngại nhất khi sử dụng sulfonylureas cũng như các thuốc hạ glucose máu khác ở bệnh nhân lớn tuổi. Ở người lớn tuổi, thường các chức năng gan, thận đều kém hơn, nên dễ có nguy cơ hạ glucose máu nặng khi dùng sulfonylureas. Chống chỉ định chlopropamide ở bệnh nhân lớn tuổi (60 – 65 tuổi) do có sự giảm mức lọc cầu thận theo tuổi.

Các nhóm thuốc và các tên biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Tobultanmide	500 – 3000	1 lần /ngày	6 – 10
Chlopropamide	100 – 500	1 lần / ngày	36 – 48
Glyburide (Glibenclamide)(Glibenhexal 3,5mg BDFGlamic 5 mg Maninil 3,5 mg; 5 mg Glyclamic 5 mg Glumeben 5 mg Apo – Glyburide 5 mg…..)	1,25 – 20	1 hoặc 2 lần /ngày	12 – 24
Glipizide(Glucotrol 5 mg, 10 mg Glipizid 5 mg…..)	2,5 – 40	1 hoặc 2 lần /ngày	12 – 24
Glimepiride(Amaryl 1 mg, 2 mg, 4 mg Perglim 2 mg Miaryl 2 mg, 4 mg Mekoaryl 2 mg Glymepia 2 mg Piride savi 2 mg Diaprid 2 mg, 4 mg……)	1 – 8	1 hoặc 2 lần /ngày	16 – 24
Gliclazid(Diamicron 80 mg Diamicron MR 30 mg Diamicron MR 60 mg Predian 80 mg Clazic SR 30 mg Pyme Diapro 80 mg Pyme Diapro MR 30 mg Reclide 80 mg, Reclide MR 30 mg Glizasan 80 mg, Glisan MR 30 mg Gliclazide Stada 80 mg Glilazic 80 mg …………..)	40 – 320Dạng MR: 30 – 120	1 hoặc 2 lần/ ngày(dạng MR uống 1 lần/ngày)	12 – 24

BIGUANIDES
Cơ chế tác dụng

Metformin gây ra một loạt các hiệu ứng chuyển hóa, bao gồm các thay đổi trong chuyển hóa carbohydrate và lipid. Các thay đổi này xảy ra trước tiên tại gan, mà tác động chủ yếu là làm giảm tổng hợp glucose tại gan ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2, trong đó 75% là giảm tân tạo glucose và 25% là giảm ly giải glycogen. Metformin còn kích thích sự vận chuyển glucose vào tế bào dưới tác dụng của insulin. Tuy nhiên, tác dụng này không đóng vai trò quan trọng như tác dụng làm giảm tổng hợp glucose tại gan.

Chỉ định

Metformin được coi như thuốc lựa chọn đầu tiên trong điều trị những bệnh nhân ĐTĐ typ2 béo phì đã được đăng tải trong tất cả các khuyến cáo trên thế giới. Metformin được chỉ định đơn trị liệu điều trị ĐTĐ typ 2, kết hợp chế độ ăn và luyện tập đối với các bệnh nhân không kiểm soát tốt glucose máu bằng chế độ ăn và luyện tập đơn thuần. Thêm vào đó, metformin còn được sử dụng kết hợp với các thuốc viên hạ glucose máu khác hoặc kết hợp với insulin. Metformin làm giảm HbA1c được khoảng 1,5%.

Chống chỉ định

– Nhiễm toan chuyển hóa cấp hoặc mạn tính.

– Dị ứng với các thành phần của thuốc.

– Suy tim giai đoạn 3,4.

– Bệnh lý thận hoặc rối loạn chức năng thận (creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dl ở nam giới và ≥ 1,4 mg/dl ở nữ giới) hoặc rối loạn thanh lọc creatinin do hậu quả của trụy mạch, nhồi máu cơ tim cấp hoặc nhiễm trùng huyết.

– Suy gan.

– Nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim, chấn thương, tai biến mạch máu não, phẫu thuật lớn.

– Thường xuyên bị tiêu chảy.

– Phụ nữ có thai và cho con bú.

– Những người trên 80 tuổi, trừ khi mức thanh lọc creatinin bình thường.

– Không dùng thuốc cho trẻ em < 10 tuổi.

– 2 ngày trước và sau khi chụp CT scanner, X quang có chứa chất cản quang cần tạm dừng thuốc metformin, vì các thuốc này có nguy cơ gây suy thận cấp ở một số bệnh nhân.

Các nhóm thuốc và tên các biệt dược ở Việt Nam

– Liều hàng ngày: 500 – 2500 mg.

– Cách uống: 2 lần / ngày, uống sau các bữa ăn.

– Thời gian tác dụng: 12 -18 giờ.

– Các loại biệt dược và hàm lượng:

Glucophage 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Glucophage XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg.

Panfor SR 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Siofor 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Glucofine 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Glumeform 500 mg, 850 mg.

Meglucon 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Meglucon Hexal 500 mg, 850 mg.

Metformin Stada 500 mg, 850 mg, 1000 mg.

Savi Metformin 500 mg, 850 mg, 1000 mg

Diaberim 500 mg…….

III. GLINIDES (MEGLITINIDES)

Cơ chế tác dụng

Glinides là nhóm thuốc kích thích tiết insulin nhưng cấu trúc hóa học và dược lý học hoàn toàn không giống sulfonylureas (SUs). Cũng như với SUs, khả năng bài tiết insulin còn tùy thuộc vào chức năng của tế bào beta, tác dụng của thuốc phụ thuộc vào nồng độ glucose máu và giảm đi khi nồng độ glucose máu thấp. Tương tự như SUs, glinides gắn với receptor ở tụy, cấu hình của receptor này khác với cấu hình receptor của SUs. Cũng tương tự như SUs, glinides gây đóng kênh ATP – K⁺ ở màng tế bào beta của tụy. Kênh K⁺ gây ức chế quá trình khử cực của tế bào beta, do đó gây mở kênh Ca²⁺làm cho Ca²⁺ đi vào trong tế bào, gây tăng tiết insulin. Glinides khởi phát tác dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn hơn SUs.

Chỉ định

– Glinides được chỉ định trong điều trị ĐTĐ typ 2 kết hợp chế độ ăn và luyện tập ở những bệnh nhân không kiểm soát tốt glucose máu bằng chế độ ăn và luyện tập đơn thuần. Khả năng làm giảm HbA1c của glinides thấp hơn so với SUs, chỉ khoảng 0,7 – 1,5%. Có thể kết hợp glinides với các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ khác ngoại trừ SUs. Hơn nữa, glinides cũng ít có hiệu quả khi điều trị thay thế cho SUs ở những bệnh nhân không đáp ứng với SUs.

– Nhóm glinides ít có nguy cơ gây hạ glucose máu nên rất thích hợp cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị hạ glucose máu, ví dụ như bệnh nhân lớn tuổi hoặc những bệnh nhân chỉ ăn một hoặc hai bữa chính mỗi ngày và có nhu cầu kiểm soát glucose máu vào những thời điểm cụ thể như vậy.

– Vì không chứa gốc sulfa nên có thể dùng glinides cho những bệnh nhân dị ứng với SUs.

Chống chỉ định

– ĐTĐ nhiễm toan ceton, ĐTĐ typ 1 hoặc những bệnh nhân nhạy cảm với các thành phần của thuốc.

– Bệnh nhân đang có bệnh nặng kèm theo như sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn hoặc phẫu thuật…. thì nên tạm thời dừng glinides và chuyển sang điều trị bằng insulin.

– Phụ nữ mang thai và cho con bú.

– Trẻ em.

– Suy gan: Nồng độ thuốc (repaglinide và các chất chuyển hóa) trong huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, sự thay đổi này không có ảnh hưởng đến sự đáp ứng với repaglinide. Có thể một số bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan đáp ứng với thuốc khác nhau và đòi hỏi phải dùng liều repaglinide với liều thấp hơn. So với người khỏe mạnh bình thường thì những người bị suy gan nhẹ nhưng không có ĐTĐ thì có Cmax của nateglinide tăng lên đến 30%. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến vừa, nên sử dụng thận trọng nateglinide ở những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Các nhóm thuốc và tên các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Nateglinide(Starlix)	180 – 320	3 lần / ngày trước các bữa ăn.	4
Repaglinide(Prandin Novonorm 1 mg, 2 mg)	1,5 – 16	3 lần / ngày trước các bữa ăn.	4 -6
Mitiglinide	5 – 20	3 lần / ngày trước các bữa ăn.	4- 6

ỨC CHẾ ALPHA GLUCOSIDASE
Cơ chế tác dụng

Thuốc ức chế enzyme alpha glucosidase ở riềm bàn chải của ruột non. Những enzyme này gồm sucrose, maltase, isomaltase, và glucoamylase. Các enzyme alpha glucosidase có vai trò tiêu hóa carbohydrate thông qua việc phá vỡ các phân tử disaccharide và oligosaccharide (đường và đường mía) thành glucose và các monosaccharide để dễ dàng hấp thu tại ruột non hơn. Thuốc có tác dụng ức chế alpha glucosidase do đó sẽ làm chậm hấp thu carbohydrate ở ruột, từ đó làm giảm glucose máu sau ăn.

Chỉ định

– Acarbose là nhóm đã được FDA công nhận trong đơn trị liệu điều trị ĐTĐ typ 2, nếu như bệnh nhân không kiểm soát tốt glucose máu bằng chế độ ăn đơn thuần. Acarbose có thể được kết hợp với các nhóm thuốc khác như: SUs, insulin hoặc metformin.

– Miglitol cũng được FDA công nhận trong đơn trị liệu điều trị ĐTĐ typ 2 nếu như bệnh nhân không kiểm soát tốt glucose máu bằng chế độ ăn đơn thuần hoặc kết hợp với SUs.

– Hiện nay, việc sử dụng ức chế alpha glucosidase còn hạn chế, mặc dù thuốc có hiệu quả làm giảm glucose máu sau ăn. Một trong những yếu tố làm hạn chế sử dụng nhóm thuốc này đó là phải tăng liều dần, điều chỉnh liều đòi hỏi thời gian dài (khoảng 10 – 12 tuần) để tránh các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa.

Chống chỉ định

– Thuốc được đào thải tuyệt đối qua thận, chính vì vậy ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận thường có hiện tượng tích lũy thuốc, đặc biệt là miglitol. Không nên chỉ định nhóm thuốc này ở những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận (thanh lọc creatinine < 25 ml/phút), creatinine huyết thanh > 2 mg/dl (176,8 mcmol/l). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan. Mặc dù không được chuyển hóa qua gan nhưng không nên dùng acarbose ở bệnh nhân xơ gan.

– Phụ nữ mang thai và cho con bú: Chưa có chứng minh lâm sàng về độ an toàn của acarbose và miglitol ở phụ nữ mang thai. Cả hai thuốc đều được bài tiết qua sữa với lượng nhỏ, vì vậy không nên chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú.

– Nhiễm toan ceton.

– Bệnh lý đường tiêu hóa: Bệnh viêm ruột, viêm loét đại trực tràng, bán tắc ruột, bệnh đường ruột mạn tính gây rối loạn tiêu hóa và hấp thu thuốc đáng kể hoặc những bệnh lý có tăng tạo hơi trong đường ruột.

– Nhạy cảm với acarbose, miglitol và các tá dược.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Acarbose(Glucobay 50 mg, 100 mg)	75 – 300	2 lần /ngày trong bữa ăn	2 – 3
Miglitol	75 – 300	2 lần /ngày trong bữa ăn	2 – 3
Voglibose	600 – 900	2 lần /ngày trong bữa ăn	2- 3

THIAZOLIDINEDIONES (TZDs)
Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của TZD hiện nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Thuốc giúp cải thiện glucose máu do làm tăng nhạy cảm với insulin. Cơ chế này là do tác dụng kích thích trực tiếp lên các receptor ở bề mặt của tế bào chịu trách nhiệm cân bằng lipid nội môi, biệt hóa tế bào mỡ và hoạt động của insulin.

Chỉ định

TZD là một nhóm thuốc có hiệu quả làm giảm glucose máu ở các bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Mức độ giảm glucose máu thay đổi khác nhau tùy thuộc từng bệnh nhân. Khả năng làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,5%.

Chống chỉ định

– Bệnh nhân ĐTĐ typ 1 hoặc bệnh nhân ĐTĐ đang có tình trạng nhiễm toan ceton.

– Suy tim: TZD chống chỉ định ở bệnh nhân suy tim theo phân loại NYHA III, IV do làm nặng thêm bệnh tim có sẵn.

– Suy gan

– Phụ nữ có thai và cho con bú.

– Trẻ em: Chưa có nghiên cứu nào về dược động học, độ ăn toàn và hiệu quả của TZD ở trẻ em.

– Một số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa TZD và tình trạng giảm mật độ xương, gãy xương. Người ta giải thích rằng, bản thân các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 đã có nguy cơ gãy xương cao hơn so với người bình thường và các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng TZD làm tăng tỷ lệ gãy xương là do nguy cơ gây loãng xương của thuốc.

– Một số nghiên cứu cho thấy tăng nguy cơ bị ung thư bàng quang khi sử dụng Pioglitazone. Dó đó cần thận trọng khi dùng thuốc nhóm này.

Tên nhóm thuốc và tên các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Pioglitazone	15, 30, 45	1 lần/ ngày	24 +

THUỐC ỨC CHẾ DIPEPTIDYL PEPTIDASE – IV (DPP – IV)
Cơ chế tác dụng

Sự bài tiết và sử dụng insulin đóng vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa glucose và cân bằng nội môi. Người ta nhận thấy rằng, sự bài tiết insulin thay đổi và phụ thuộc vào con đường glucose được thu nhận, từ đó người ta tiến hành một loạt các nghiên cứu về chức năng của hormone incretin và vai trò của những hormone này trong điều trị ĐTĐ. Khi nồng độ glucose máu tăng lên thông qua ăn uống sẽ dẫn đến tăng bài tiết insulin nhiều hơn. Hiện tượng này được gọi là hiệu ứng incretin. Hiệu ứng incretin xảy ra qua trung gian các hormon của ruột, gây kích thích bài tiết insulin từ các tế bào beta của tụy xuất hiện khi thu nhận glucose qua đường miệng. GIP (Glucose -dependent Insulinotropic Polypeptide) và GLP – 1 (Glucagon Like Peptide 1) là những hormon incretin được tinh chế để nghiên cứu. Cả GIP và GLP – 1 đều có nhiều cơ chế tác dụng khác nhau để điều hòa glucose máu, do đó người ta hướng đến đích là hai hormon này để sáng chế ra loại thuốc mới điều trị ĐTĐ typ 2.

Nhóm thuốc DPP – IV ra đời với mục đích duy trì hiệu ứng incretin. Cơ chế hoạt động của thuốc là ức chế sự giáng hóa GLP – 1 thông qua ức chế enzym gây phá vỡ GLP – 1. Thuốc làm tăng hiệu quả của GLP – 1 nội sinh bằng cách kéo dài thời gian tồn tại của hormon này trong cơ thể. Tác dụng của thuốc bao gồm:

– Kích thích bài tiết insulin.

– Ức chế bài tiết glucagon.

– Kích thích sự tăng sinh của tế bào beta.

Chỉ định

Điều trị bệnh ĐTĐ typ 2

– Đơn trị liệu cho bệnh nhân không kiểm soát glucose máu tốt bằng chế độ ăn và tập luyện đơn thuần và không thể sử dụng metformin do có những chống chỉ định hoặc không dung nạp.

– Phối hợp cùng các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 khác: Phối hợp 2 thuốc (DPP – IV với Metformin hoặc SU hoặc TZD). Phối hợp 3 thuốc (DPP – IV với 1 SU và Metformin) đem lại hiệu quả kiểm soát glucose máu tốt hơn.

– Phối hợp với insulin (có hoặc không có Metformin) khi chế độ ăn, luyện tập và liều insulin ổn định nhưng không đem lại sự kiểm soát glucose máu đầy đủ.

Chống chỉ định

– Bệnh nhân ĐTĐ typ 1 hoặc bệnh nhân ĐTĐ đang có tình trạng nhiễm toan ceton.

– Phụ nữ có thai và cho con bú.

– Trẻ em dưới 18 tuổi.

– Suy thận

	Vildagliptin	Sitagliptin	Saxagliptin	Linagliptin
Đường thải trừ chính	Thận	Thận	Thận	Mật – Ruột
Tỷ lệ đào thải qua thận	85%	87%	75%	5%
Liều dùng trên bn suy thận	Nhẹ: 100 mgTB: 50 mg Nặng: 50 mg	Nhẹ: 100 mgTB: 50 mg Nặng: 25 mg	Nhẹ: 5 mgTB: 2,5 mg Nặng: 2,5 mg	Không cần chỉnh liều

Hầu hết các thuốc DPP – 4 đều không khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) (ngoại trừ Linagliptin)

– Suy gan

Linagliptin: Không cần chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan

Vildagliptin: Không khuyến cáo dùng cho bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Saxagliptin: Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân suy gan trung bình và không khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân suy gan nặng

– Suy tim

Kinh nghiệm dùng DPP4 trên bệnh nhân suy tim độ III-IV còn hạn chế.

Saxagliptin: Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhập viện do suy tim như tiền sử suy tim hoặc suy thận mức độ trung bình đến nặng.

– Viêm tụy cấp

Nếu có nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng DPP4. Cẩn trọng với bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cấp.

– Hạ đường huyết

Bệnh nhân đang sử dụng DPP – 4 kết hợp với Sulfonylurea có thể có nguy cơ hạ đường huyết. Vì vậy có thể xem xét dùng một liều SU thấp hơn đề giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Sitagliptin(Januvia 25 mg, 50 mg, 100 mg) Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận: 50 mg nếu MLCT ≤ 50 ml/phút. 25 mg nếu MLCT ≤ 25 ml/phút.	25, 50, 100	1 lần /ngày	24
Saxagliptin(Onglyza 2,5 mg; 5 mg) Chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận: 2,5 mg nếu MLCT ≤ 50 ml/phút.	2,5 – 5	1 lần /ngày	24
Vildagliptin(Galvus 50 mg)	50 – 100	1 hoặc 2 lần /ngày	24
Linagliptin(Trajenta 5 mg)	5	1 lần /ngày	24
Alogliptin

VII. THUỐC ỨC CHẾ SGLT – 2 (SODIUM – GLUCOSE CO – TRANSPORTER 2)

Cơ chế tác dụng

Thận đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát đường máu. Hầu hết đường được tái hấp thu tại ống lượn gần và quay lại hệ tuần hoàn. Hầu như không có đường thải qua nước tiểu ở người khỏe mạnh. Sự tái hấp thu đường ở ống lượn gần là do tác dụng của các kênh đồng vận chuyển Na – Glucose (SGLT). 90% đường được hấp thu ở đoạn S1 ống lượn gần là nhờ kênh đồng vận chuyển SGLT – 2. 10% còn lại được tái hấp thu ở đoạn S2/3 ống lượn gần do tác dụng của SGLT – 1. Thuốc ức chế SGLT – 2 có hiệu lực ức chế mạnh, ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với protein đồng vận chuyển natri – glucose co – transpoter 2 (SGLT – 2). Sự ức chế chọn lọc SGLT-2 so với SGLT-1 tương ứng là > 2500 lần với empagliflozin, > 1200 lần với dapagliflozin và > 250 lần với canagliflozin ¹. SGLT – 2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não. Do có tác dụng ức chế SGLT – 2 nên thuốc làm giảm tái hấp thu glucose tại thận dẫn đến làm tăng bài tiết glucose vào nước tiểu, từ đó làm giảm lượng glucose trở lại hệ tuần hoàn nên thuốc cải thiện cả mức glucose máu lúc đói và glucose sau ăn. Sự tăng bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục qua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị. Nhìn chung, các thuốc ức chế SGLT2 dẫn đến bài tiết glucose qua nước tiểu 40-80 g/ngày ². Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 dùng dapagliflozin 10 mg/ngày duy trì đến 2 năm. Hiệu quả hạ glucose huyết ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cũng được chứng minh duy trì đến 2 năm với empagliflozin 25mg/ngày. Lượng glucose thải qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào lượng glucose máu và độ lọc cầu thận (GFR). Thuốc không làm giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu. Thuốc tác động độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Ngoài ra đã ghi nhận được sự cải thiện chỉ số mô hình đánh giá chức năng tế bào beta bằng hằng định nội môi (HOMA beta- cell) trong các nghiên cứu lâm sàng khi dùng thuốc ức chế SGLT – 2.

Khi so sánh với nhóm đối chứng, các thuốc ức chế SGLT2 giúp cải thiện kiểm soát đường huyết (giảm 0.6-0.9% HbA1c và giảm 1.1-1.9 mmol/l giá trị FPG) và giảm cân nặng (1.6-2.5 kg), huyết áp tâm thu (2.8-4.9 mmHg) và huyết áp tâm trương (1.5-2.0 mmHg)¹.

Chỉ định

– Đơn trị liệu: Thuốc ức chế SGLT – 2 được chỉ định trong điều trị ĐTĐ typ 2 khi chế độ ăn và luyện tập không kiểm soát tốt glucose máu cho những bệnh nhân không thích hợp sử dụng metformin do không dung nạp.

– Phối hợp với các thuốc khác trong điều trị ĐTĐ typ 2: Theo khuyến cáo mới nhất của AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) và ADA, thuốc ức chế SGLT -2 có thể phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác kể cả insulin khi mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ kiểm soát glucose huyết.

– Phối hợp với insulin: theo khuyến cáo mới nhất của ADA, ở các bệnh nhân kiểm soát glucose huyết kém, đặc biệt các bệnh nhân cần sử dụng liều cao insulin, sử dụng phối hợp một thuốc ức chế SGLT2 có thể giúp cải thiện kiểm soát glucose huyết và giảm liều insulin.

– Các thử nghiệm về kết cục tim mạch được đăng tải gần đây đem lại bằng chứng trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch hoặc có nguy cơ cao bị bệnh tim mạch. Nghiên cứu The BI 10773 (Empagliflozin) Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) là thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của empagliflozin, một chất ức chế SGLT2 so với giả dược trên nền điều trị chuẩn so sánh về kết cục tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch. Đối tượng nghiên cứu có tuổi trung bình là 63 tuổi; 57% bị đái tháo đường hơn 10 năm và 99% có bệnh tim mạch. Sau thời gian theo dõi trung bình là 3.1 năm, bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có nguy cơ tim mạch cao được điều trị với empagliflozin làm giảm được 14% đối với kết cục gộp bao gồm nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong tim mạch (tỷ lệ tuyệt đối là 10.5 % ở nhóm empagliflozin so với 12.1% ở nhóm giả dược) và tử vong tim mạch giảm 38% (tỷ lệ tuyệt đối là 3.7% so với 5.9%) ³. FDA gần đây đã bổ sung một chỉ định mới cho empagliflozin, đó là làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch ở bệnh nhân người lớn đái tháo đường týp 2 và có kèm bệnh tim mạch. Hiện tại vẫn chưa biết rõ là liệu các chất ức chế SGLT2 khác có hiệu quả tương tự đối với bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao hay không; cũng như liệu empagliflozin hoặc các chất ức chế SGLT2 khác có hiệu quả tương tự ở bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ thấp hơn hay không ⁴.

Chống chỉ định

– ĐTĐ typ 1 hoặc bệnh nhân ĐTĐ nhiễm toan ceton: các triệu chứng của nhiễm toan ceton bao gồm khó thở, buồn nôn, nôn mửa và đau bụng Bệnh nhân cần được hướng dẫn ngưng thuốc ức chế SGLT2 và tìm sự trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bệnh nhân có các dấu hiệu hay triệu chứng nhiễm toan ceton ⁴.

– Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào.

* Nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt

– Suy thận: Hiệu quả của thuốc ức chế SGLT2 phụ thuộc vào chức năng thận. Đối với dapagliflozin, không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin cho bệnh nhân suy thận trung bình đến suy thận nặng (độ thanh thải creatinin [CrCl] < 60 ml/phút hoặc độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 60 ml/phút/1,73 m²). Đối với empagliflozin, không nên dùng khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có eGFR < 60 mL/phút/1,73 m²hoặc CrCl < 60 mL/phút. Với bệnh nhân dung nạp empagliflozin có eGFR liên tục rơi vào khoảng dưới 60 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCl dưới 60 mL/phút, nên điều chỉnh hoặc duy trì liều 10mg mỗi ngày. Nên dừng dùng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m² hoặc CrCl dưới 45 mL/phút. Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này.

– Suy gan: Đối với dapagliflozin, không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Ở bệnh nhân suy gan nặng, liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều đến 10 mg. Đối với empagliflozin, không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan, không khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân suy gan nặng.

– Trẻ em dưới 18 tuổi: Hiệu quả và an toàn của ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập

– Bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn, hạ huyết áp và/hoặc mất cân bằng điện giải: Bệnh nhân đang bị các bệnh cấp tính (bệnh lý dạ dày – ruột, nhiễm trùng, sốt cao, phẫu thuật….), nên cân nhắc ngưng tạm thời thuốc ức chế SGLT2 cho đến khi hết tình trạng mất dịch. Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT-2, dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với điều trị thải đường qua nước tiểu có thể dẫn đến giảm huyết áp vừa phải nên thận trọng khi thực hành kê toa ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi thuốc ức chế SGLT2 có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân tuổi từ 75 trở lên

– Nhiễm khuẩn tiết niệu: Nên xem xét tạm ngưng dapagliflozin khi bệnh nhân đang điều trị viêm thận – bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu. Có thể cân nhắc ngưng điều trị empagliflozin tạm thời ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng

– Suy tim: Kinh nghiệm điều trị bệnh nhân suy tim loại I-II theo phân loại của Hiệp hội Tim New York (NYHA) còn hạn chế. Không có kinh nghiệm điều trị với thuốc ức chế SGLT2 cho bệnh nhân suy tim loại III-IV theo phân loại NYHA.

– Ung thư bàng quang: chưa đủ dữ liệu để chứng minh dapagliflozin có tác động đến những khối u bàng quang đã có sẵn. Do đó, không nên sử dụng dapagliflozin cho những bệnh nhân đang bị ung thư bàng quang. Ở những bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang, nên xem xét lợi ích kiểm soát đường huyết của dapagliflozin với những nguy cơ chưa rõ của việc tái phát ung thư

– Phụ nữ có thai và cho con bú.

– Người cao tuổi: không khuyến cáo khởi đầu điều trị dapagliflozin ở nhóm bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên do kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này còn hạn chế. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị empagliflozin ở nhóm bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên do kinh nghiệm điều trị trên nhóm bệnh nhân này còn hạn chế.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày(mg)	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Dapagliflozin(Forxiga 5 mg, 10 mg)	10	1 lần /ngày	24
Canagliflozin
Empagliflozin(Jardiance 10mg , 25 mg)	10 -25	1 lần / ngày	24

VIII. CÁC LOẠI RESIN GẮN ACID MẬT

Cơ chế tác dụng

Khi mới ra đời, resin gắn acid mật (BAS) được dùng để làm giảm LDL – Cholesterol và thường được kết hợp với nhóm thuốc Statins. Tên biệt dược trên thị trường là Colesevelam, có dạng viên và được nghiên cứu để điều trị cho những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có tăng LDL – Cholesterol mà không đạt được mục tiêu kiểm soát glucose máu và HbA1c. BAS có thể làm giảm HbA1c khoảng 0,5%, glucose máu giảm khoảng 13%. Mặc dù các BAS khác có thể làm giảm được HbA1c nhưng Colesevelam là thuốc duy nhất trong nhóm thuốc này được công nhân trong điều trị ĐTĐ. Cơ chế tác dụng của thuốc chưa được biết rõ. Giả thuyết cho rằng có thể do thuốc làm giảm sự hấp thu glucose hoặc kéo dài thời gian hấp thu glucose ở ruột. Cũng có giả thuyết cho rằng BAS gây phá vỡ chu trình gan – ruột của acid mật. Cơ chế này có vẻ hợp lý vì ở bệnh nhân ĐTĐ thường có rối loạn điều hòa chuyển hóa acid mật, gồm tăng tổng hợp acid mật, tăng dự trữ acid mật và thay đổi thành phần của acid mật. Acid mật là một cấu trúc quan trọng của receptor farnesoid (FXR), đây là một receptor hoạt hóa acid mật đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa glucose. Thuốc có tác dụng ngăn cản quá trình tái hấp thu acid mật ở ruột, BAS có thể gây bất hoạt FXR. Một cơ chế khác nữa là BAS là tăng giải phóng incretins, do đó làm tăng tiết insulin pha 1 và pha 2 dưới tác dụng kích thích của glucose.

Rất khó xác định BAS làm giảm glucose máu chính xác theo cơ chế nào nhưng thực tế là colesevelam có thể vừa làm giảm glucose máu lại vừa làm giảm được LDL – Cholesterol.

Chỉ định

Gần đây hội các nhà nội tiết học lâm sàng của Mỹ (AACE) đã công nhận colesevelam là một thuốc làm giảm glucose máu ở bệnh nhân mới mắc ĐTĐ typ 2, có HbA1c ban đầu lúc trước điều trị khoảng 7 – 8% và ở những bệnh nhân có thể dùng kết hợp nhiều thuốc khác nhau để điều trị ĐTĐ, đặc biệt là metformin. Thuốc cũng thích hợp khi chỉ định ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mà HbA1c không thể giảm xuống mức ≤ 7% hoặc ở những bệnh nhân có tăng LDL – Cholesterol. Để làm giảm HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bằng thuốc viên với ít tác dụng phụ, không gây tăng cân đáng kể thì BAS có thể là một lựa chọn thay thế thích hợp.

Chống chỉ định

– ĐTĐ typ 1 hoặc bệnh nhân ĐTĐ đang có nhiễm toan ceton.

– Không chỉ định điều trị đơn trị liệu hoặc kết hợp với nhóm ức chế DPP – IV đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 2.

– Chưa có nghiên cứu điều trị kết hợp colesevelam với nhóm thuốc TZDs để điều trị ĐTĐ typ 2.

– Thận trọng sử dụng thuốc ở các bệnh nhân có rối loạn về nuốt vì kích thuốc viên thuốc lớn có thể gây khó nuốt.

– Bệnh nhân ĐTĐ typ2 có biến chứng liệt ruột hoặc các rối loạn hấp thu khác hoặc có nguy cơ tắc ruột: Không nên dùng nhóm thuốc này vì thuốc có tác dụng phụ là gây táo bón.

– Phụ nữ có thai và cho con bú. Trẻ em: Do chưa có nghiên cứu nên không dùng thuốc cho các đối tượng trên.

– BAS còn làm tăng triglyceride máu, nếu so với placebo thì nguy cơ này tăng lên 5%. Nguy cơ này còn cao hơn khi dùng kết hợp với SUs hoặc insulin (18% và 22%). Nếu triglyceride tăng quá cao có nguy cơ gây viêm tụy cấp. Nguy cơ lâu dài của tăng triglyceride lên bệnh mạch vành qua nhiều nghiên cứu cho thấy kết quả không rõ ràng. Nên thận trọng khi điều trị ở những bệnh nhân có triglyceride > 300 mg/dl. Vì trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng với colesevelam phần lớn bệnh nhân đều có triglyceride < 300 mg/dl. Chống chỉ định dùng colesevelam ở bệnh nhân có triglyceride > 500 mg/dl. Nên kiểm tra lipid máu, đặc biệt là triglyceride và non – HDL – Cholesterol trước khi điều trị bằng colesevelam và kiểm tra định kỳ sau đó. Nên ngừng thuốc nếu như triglyceride > 500 mg/dl hoặc bệnh nhân xuất hiện viêm tụy cấp do tăng triglyceride.

– Thận trọng khi điều trị những trường hợp có nhạy cảm với tình trạng thiếu vitamin K (bệnh nhân đang dùng warfarin, bệnh nhân bị chứng kém hấp thu…) hoặc nhạy cảm với tình trạng thiếu các vitamin tan trong dầu khác do thuốc có thể làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu như A, D, E, K.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Colesevelam hydrochloride	3,8 g(mỗi viên 625 mg)	3 viên x 2 lần/ngày(uống với nước trong các bữa ăn)	12

THUỐC ĐỒNG VẬN GLP – 1 (GLUCAGON – LIKE PEPTIDE – 1)
Cơ chế tác dụng

– Kích thích tế bào beta của tụy tăng tiết insulin phụ thuộc nồng độ glucose, bảo đảm pha đầu tiết insulin. Tăng sinh tế bào beta. Giảm lượng tế bào beta chết theo chương trình.

– Làm giảm nồng độ glucagon trong máu từ đó làm giảm tổng hợp glucose ở gan và giảm nhu cầu insulin.

– Trì hoãn quá trình làm rỗng dạ dày do đó giảm tình trạng tăng glucose máu sau ăn.

– Tại não: Tạo cảm giác no và giảm cảm giác thèm ăn.

– Tăng thu nạp glucose ở cơ.

– Tăng cung lượng tim, bảo vệ tim mạch.

Chỉ định

– Phối hợp với Metformin hoặc Sulfonylurea: ĐTĐ typ 2 không đáp ứng đầy đủ mặc dù đã dùng liều tối đa Metformin hoặc Sulfonylurea.

– Phối hợp với Metformin và Sulfonylurea hoặc Metformin và Thiazolidinedions (TZDs): ĐTĐ typ 2 không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp 2 thuốc.

– Phối hợp với insulin nền khi cần kiểm soát đường huyết tốt hơn.

Chống chỉ định

– ĐTĐ typ 1 hoặc ĐTĐ bị nhiễm toan ceton. Thuốc không thể thay thế được cho insulin.

– Phụ nữ có thai và cho con bú. Không dùng thuốc ở trẻ nhỏ.

– Không dùng cho bệnh nhân suy gan, thận nặng.

– Dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Exenatide (Byetta)	5 – 10 μg	2 lần/ngày	9
Exenatide phóng thích kéo dài Liraglutide (Victoza)	0,6 – 1,8 mg	1 lần/ngày	24

PRAMLINTIDE
Cơ chế tác dụng

– Là chất tổng hợp của hormon amylin, là 1 loại hormon được đồng tiết cùng với insulin từ tế bào beta của tụy, tác dụng hiệp đồng với insulin làm giảm glucose máu.

– Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 không tìm thấy amylin. Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 amylin bị giảm đi.

– Pramlintide có cấu trúc hóa học tương tự như amylin nhưng bị thay thế bằng gốc prolin ở vị trí 25, 28 và 29 trong chuỗi acid amin.

Chỉ định

– Thuốc đã được FDA công nhận từ năm 2005.

– Điều trị ở cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 để cải thiện kiểm soát đường máu bằng cách hạn chế tăng đường máu sau ăn.

– Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, Pramlintide có thể dùng kết hợp với sulfonylureas hoặc metformin.

– Phối hợp cùng insulin: Cần giảm liều insulin khi bắt đầu kết hợp thêm pramlintide nhưng đến khi liều pramlintide đã ổn định thì có thể tăng liều insulin nếu cần thiết.

Chống chỉ định

– Bệnh nhân nhạy cảm với các thành phần của thuốc.

– Bệnh nhân bị liệt ruột, do thuốc có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh.

– Bệnh nhân có những cơn hạ đường máu không triệu chứng.

Tên nhóm thuốc và các biệt dược ở Việt Nam

Nhóm thuốc(Biệt dược)	Liều hàng ngày	Cách uống	Thời giantác dụng (giờ)
Pramlintide acetate	15 – 120 μg	2 lần/ngày trước bữa ăn	2

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Đỗ Trung Quân (2015). Chẩn đoán đái tháo đường và điều trị. Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam. Tr 120 – 180.
American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care, 40 Suppl 1, pp. S 64-74.
Arnourts P., Bolignano D., et al: Glucose – lowering drugs in patients with chronic kidney disease: a narrative review on pharmacokinetic properties. Nephrol Dial Transplant (2014), 29 (7): 1284-1300.
Engel SS., Suryawanshi S., et al: Safety of Sitaglipitin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: Outcomes from TECOS. Diabetes Obes Metab (2017).
Ferrannini E., Ramos SJ., et al: Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double – blind, placebo – controlled, phase 3 trial. Diabetes Care, (2010) 33 (10): 2217-2224.
Groop PH., Cooper ME., Perkovc V., et al: Linagliptin lowers albuminurial on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care, (2013) 36: 3460-3468.
Kahn SE., Haffner SM., et al: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monothepary. New Engl J Med (2006), 355 (23): 2427- 2443.
Katherine E. Henderson, Thomas J. Baranski, et al. The Washington manal of Endocrinology Subspecialty Consult.
Scirica BM., Bhatt DL., Brauwald E., et al: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. New Engl J Med (2013) 369: 1317-1326.
Zaccardi F, et al Diabetes, Obesity and Metabolisim 18: 783-794, 2016
Vani P, et al. Therapeutics and clinical risk management 2017:13 603-611
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117– 2128
American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes 2017, Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017