Nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tạo máu tự thân trong điều trị ung thư buồng trứng tại BVTW Huế

Nguyễn Duy Thăng¹, Nguyễn Văn Tránh¹, Tôn Thất Minh Trí¹,

Lê Sỹ Phương¹, Nguyễn Thị Hồng Hạnh¹ và cộng sự

Bệnh viện Trung ương Huế

TÓM TẮT

Mục tiêu: Khảo sát các biến chứng do hóa trị liều cao (Paclitaxel kết hợp Carboplatine và Bevacizumab). Đánh giá khả năng hồi phục của tủy xương sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong bệnh lý ung thư buồng trứng giai đoạn muộn.

Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả 4 bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn được hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại Bệnh viện Trung ương Huế

Kết quả: suy tủy xương nặng là biến chứng thường gặp nhất. Một số biến chứng khác có thể xảy ra nhưng ở mức độ nhẹ như sốt, mệt mỏi, buồn nôn, xuất huyết dưới da, tăng men gan… Thời gian hồi phục bạch cầu trung bình là 8 ngày và thời gian hồi phục tiểu cầu trung bình là 12 ngày.

Kết luận: suy tủy nặng do hóa trị liều cao trong ung thư buồng trứng giai đoạn muộn là biến chứng thường gặp, vì vậy cần chuẩn bị tế bào gốc tạo máu tự thân để ghép khi xảy ra biến chứng này.

Từ khóa: ung thư buồng trứng, hóa trị liều cao, paclitaxel, carboplatin.

ABSTRACT

STUDY ON AUTOLOGOUS PERIPHERAL BLOOD STEM CELL USE FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH OVARIAN CANCER AT HUE CENTRAL HOSPITAL

Nguyen Duy Thang¹, Nguyen Van Tranh¹, Ton That Minh Tri¹,

Le Sy Phuong¹, Nguyen Thi Hong Hanh¹ et al

Objective: Survey on complications made by high dose chemotherapy (Paclitaxel combined with Carboplatine and Bevacizumab). Evaluation in the recovery of bone marrow of patients with advanved stage ovarian cancer after autologous peripheral blood stem cell transplantation.

Method and patient: A descriptive study on 4 patients with advanved stage ovarian cancer were implemented with high dose chemotherapy and atutologous peripheral blood stem cell transplantation at Hue Central Hospital.

Results: There were no severe complications during treatment. Bone marrow failure was the most popular complication and other complications: fever, exhausted, nauseous, petechiae …. The recovery was, in average, 8 days for white cell and 12 days for platelet.

Conclusion: Severe bone marrow failure by high dose chemotherapy for patients with advanved stage ovarian cancer was the popular complication, so there was in need of preparing autologous hematopoietic stem cell to transplant for this complication.

Keywords: ovarian cancer, high dose chemotherapy, paclitaxel, carboplatin.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư buồng trứng là bệnh lý ác tính thường gặp nhất ở cơ quan sinh dục nữ và cũng là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh lý ung thư. Hàng năm trên thế giới có khoảng 204.000 bệnh nhân được chẩn đoán mới và 125.000 bệnh nhân tử vong do căn bệnh này. Trong đó, khoảng 90 – 95% là ung thư biểu mô buồng trứng [1], [4].

Cho đến nay vẫn còn khó khăn trong việc tầm soát và chẩn đoán sớm nên phần lớn bệnh nhân ung thư buồng trứng được phát hiện ở giai đoạn muộn và có khoảng 80% số bệnh nhân sẽ tái phát.

Sự ra đời của platinum và sau đó là các phác đồ điều trị ung thư buồng trứng dựa trên platinum đã mang lại nhiều hi vọng cho bệnh nhân ung thư buồng trứng [1], [2], tuy nhiên hiệu quả của việc điều trị chưa hoàn toàn như mong muốn khi áp dụng các phác đồ với liều thông thường như hiện nay. Nếu sử dụng hóa trị liều cao thì sẽ tiêu diệt triệt để hơn các tế bào ác tính, tuy nhiên độc tính của thuốc đối với cơ thể , đặc biệt nhạy cảm nhất là trên mô tạo máu ở tủy xương cũng là trở ngại lớn đối với các nhà lâm sàng.

Gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật nói chung và các thành tựu về tế bào gốc nói riêng, các nhà ung thư học đã có trong tay nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân nhằm hạn chế tác dụng phụ của hóa chất cũng như nâng cao liều hóa chất trong quá trình điều trị [2], [12].

Tại Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi đã nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tạo máu tự thân hỗ trợ hóa trị liều cao trong điều trị ung thư buồng trứng giai đoạn muộn hoặc tái phát nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, khắc phục biến chứng suy tủy xương do nâng liều hóa trị.

Mục tiêu: – Khảo sát các biến chứng do hóa trị liều cao (Paclitaxel kết hợp Carboplatine và điều trị đích Bevacizumab) trong bệnh lý ung thư buồng trứng giai đoạn muộn.

– Đánh giá khả năng hồi phục của tủy xương sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu: Từ tháng 2/2014 đến tháng 6/2015 chúng tôi đã tiến hành trên 4 bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng giai đoạn III- IV theo FIGO hoặc ung thư biểu mô buồng trứng tái phát sau điều trị với liều chuẩn thông thường.

* Tiêu chuẩn chọn bệnh:

-Độ tuổi 18 đến 55

-Được phẩu thuật giảm khối tối ưu hay chưa tối ưu

-Giai đoạn được xác định qua phẩu thuật

-Kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô buồng trứng

– Hb > 100g/l, Bạch cầu hạt >1G/l, Tiểu cầu > 100G/l

– Chức năng gan, thận bình thường

-Đồng ý tự nguyện tham gia vào mẫu nghiên cứu.

* Tiêu chuẩn loại trừ:

-Ung thư buồng trứng thứ phát di căn từ các cơ quan khác

-Bệnh nhân có các bệnh lý kèm theo: tim mạch, lao, có bệnh lý nhiễm trùng, suy giảm miễn dịch, đái đường

– Bệnh nhân có kèm theo ung thư khác

2.2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả.

Bệnh nhân được phẩu thuật giảm khối (tiến hành ngay khi có thể) và hóa trị liều cơ bản với Paclitaxel (Paxus PM 330mg) phối hợp Carboplatin (AUC 5 – 6) trong 6 đợt, mỗi đợt cách nhau 21 ngày, bệnh nhân được đánh giá lại. Nếu có đáp ứng với hóa trị liều cơ bản, không có xâm lấn các tế bào ác tính vào tủy xương và thỏa mãn tiêu chuẩn chọn lựa nêu trên thì bệnh nhân sẽ được đặt Hichkman Catheter sau đó huy động tế bào gốc bằng Neupogen liều 10mcg/kg/ngày, thu tế bào gốc bằng máy Presenius Kabi (bảo quản ở -196⁰C).

Nếu số lượng tế bào gốc thu được là đủ liều cho tối thiểu một lần ghép (>2,5 x 10⁶/kg) thì bệnh nhân sẽ được điều trị 1 hoặc nhiều đợt hóa trị liều cao với liều đợt sau được nâng cao hơn đợt trước, mỗi đợt cách nhau 3 tuần kết hợp thuốc chống tăng sinh mạch (theo HIDOC-EIS và GOG-0218), sử dụng các thuốc sau:

+ Paclitaxel (Paxus PM) 300mg/m² da

+ Carboplatin (với AUC 12 ở đợt đầu và nâng liều cao hơn ở các đợt sau)

+ Bevacizumab (Avastin) 7,5 mg/kg

+ Chống nôn bằng ondansetron phối hợp corticoide

+ Tiêm Neupogen liều 5-10 mcg/kg/ngày sau khi ngưng hóa trị liều cao 48 giờ

+ Kháng sinh dự phòng

Truyền các chế phẩm máu qua phin lọc bạch cầu:

– Truyền hồng cầu khối để giữ Hb > 100g/l.

– Truyền tiểu cầu đậm đặc để giữ số lượng tiểu cầu >20 x 109/l.

Kiểm tra các xét nghiệm hóa sinh 1 đến 2 lần mỗi tuần hoặc nhiều hơn nếu cần, công thức máu được thực hiện ang ngày sau hóa trị liều cao, nếu bệnh nhân suy tủy nặng và không hồi phục sau tiêm Neupogen thì sẽ được ghép tế bào gốc tạo máu trở lại.

Trong thời gian điều trị hóa chất liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu bệnh nhân được chăm sóc và theo dõi tại phòng cách ly vô trùng.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bảng 1: Đặc điểm chung của 4 bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm	n
Tuổi trung bình (nhỏ nhất- lớn nhất)	49 (45- 52)
Giai đoạn bệnh	4 giai đoạn IIIc (2 tái phát)

Nhận xét: tuổi trung bình của 4 bệnh nhân trong nghiên cứu là 49 (nhỏ nhất là 45 tuổi, lớn nhất là 52 tuổi). Cả 4 bệnh nhân đều thuộc giai đoạn IIIc trong đó có 2 bệnh nhân tái phát phải điều trị thêm 6 đợt hóa trị cơ bản trước ghép.

Bảng 2: Các độc tính và biến chứng về lâm sàng

Độc tính và biến chứng	n(%)
Sốt do thuốc	Độ 0: 2 (50%), độ 1: 1 (25%), độ 2: 1 (25%)
Ống tiêu hóa (buồn nôn, nôn)	Độ 1: 4 (100%)
Nhiễm độc thần kinh (mệt mỏi, giảm vận động)	Độ 1: 4 (100%)
Xuất huyết (xuất huyết dưới da)	Độ 0: 3 (75%), độ 1: 1 (25%)
Rụng tóc	4 (100%)

Nhận xét: cả 4 bệnh nhân đều rụng tóc và có biểu hiện mệt mỏi, buồn nôn hoặc nôn nhưng ở mức độ nhẹ (độ 1), có 1 bệnh nhân sốt <38⁰C, 1 bệnh nhân sốt >38⁰C, và 1 bệnh nhân xuất huyết dưới da, ngoài ra chưa ghi nhận biến chứng nào khác trên lâm sàng.

Bảng 3: Các độc tính và biến chứng về cận lâm sàng

Độc tính và biến chứng	n(%)
Tăng SGOT/SGPT	Độ 0: 2 (50%), độ 1: 1 (25%), độ 2: 1 (25%)
Giảm hemoglobin	Độ 2: 3 (75%), độ 3: 1 (25%)
Giảm bạch cầu	Độ 3: 1 (25%), độ 4: 3 (100%)
Giảm bạch cầu hạt	Độ 4: 4 (100%)
Giảm tiểu cầu	Độ 3: 1 (25%), độ 4: 3 (100%)

Nhận xét: sau hóa trị liều cao tất cả bệnh nhân đều giảm nặng bạch cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu; thiếu máu ở độ 2 hoặc độ 3, chỉ có 2 bệnh nhân tăng men gan, ngoài ra chưa ghi nhận biến đổi nào khác về cận lâm sàng.

Bảng 4: Số lượng tế bào gốc trung bình được ghép

Đặc điểm

Kết quả

Yêu cầu

Số lượng tế bào đơn nhân

5,133 x 10⁸/kg

(thấp nhất 3,69 x 10⁸/kg, cao nhất 6,12 x 10⁸/kg)

> 3 x 10⁸/kg

Số lượng tế bào CD34+

5,74 x 10⁶/kg

(thấp nhất 3,46 x 10⁶/kg, cao nhất 8,32 x 10⁶/kg)

> 2,5 x 10⁶/kg

Nhận xét: cả 4 bệnh nhân đều được ghép tế bào gốc với liều vượt ngưỡng yêu cầu.

Bảng 5: Thời gian hồi phục tủy xương sau ghép

Đặc điểm	Ngày hồi phục trung bình
Bạch cầu hạt (>0,5 G/l)	8 (nhanh nhất 7 ngày, chậm nhất 9 ngày)
Tiểu cầu (>20 G/l)	12 (nhanh nhất 11 ngày, chậm nhất 13 ngày)

Nhận xét: thời gian hồi phục bạch cầu trung bình là 8 ngày và thời gian hồi phục tiểu cầu trung bình là 12 ngày.

BÀN LUẬN

Sau khi phẩu thuật, các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được chẩn đoán ung thư buồng trứng giai đoạn IIIc, là giai đoạn thường gặp đối với căn bệnh này. Theo công bố của FIGO năm 2006 thì có khoảng 50% số bệnh nhân ung thư buồng trứng được chẩn đoán ở giai đoạn III [1], [4]. Và khoảng 2/3 số bệnh nhân ở giai đoạn III hoặc IV [11].

Cả 4 bệnh nhân đều được tiến hành phẩu thuật giảm khối ngay khi có thể. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định vai trò của phẩu thuật trong bệnh lý ung thư buồng trứng. Vì về mặt lý thuyết, phẩu thuật ngoài mục đích loại bỏ tối đa số tế bào ung thư thì nó còn làm tăng mức độ đáp ứng với hóa trị được áp dụng sau phẩu thuật [3].

Bệnh nhân được chỉ định điều trị hóa chất liều cơ bản với Paclitaxel (Paxus PM 330mg) và Carboplatine (AUC 5 – 6) trong 6 đợt, mỗi đợt cách nhau 21 ngày. Đây là phác đồ được nhiều nghiên cứu trên thế giới xác nhận là hiệu quả nhất, kéo dài được thời gian sống, thời gian sống không bệnh và tăng tỉ lệ sống sau 5 năm [1], [3]. Sau khi kết thúc hóa trị liều cơ bản, bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu ứng dụng hóa trị liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hỗ trợ. Đây là phương thức điều trị được một số nơi trên thế giới nghiên cứu áp dụng từ những năm thập niên 80 đến 90 của thế kỉ trước [3], nhưng tại Việt Nam nói chung và tại Bệnh viện Trung ương Huế nói riêng thì ứng dụng tế bào gốc hỗ trợ trong ung thư buồng trứng vẫn còn là một phương pháp mới.

Hiệu quả của hóa trị liều cao trong ung thư buồng trứng

Gần đây, nghiên cứu của các tác giả Levin và Hryniuk đã cho thấy có sự liên quan giữa liều hóa chất sử dụng và tỉ lệ đáp ứng ở bệnh nhân ung thư buồng trứng [8].

Tác giả Ozols RF và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ung thư buồng trứng với Cisplatin liều cao (800 mg/m²lặp lại mỗi 35 ngày) đã ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung là 32%, trong đó có 19% đáp ứng hoàn toàn, và có 75% số bệnh nhân được ghi nhận khỏi bệnh hoàn toàn khi tiến hành phẫu thuật Second-look [10]. Lund B và cộng sự khi nghiên cứu hóa trị liều cao kết hợp Cisplatin và Carboplatin đã ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung là 62% trong đó 22% đáp ứng một phần [7].

Kết hợp với điều trị đích: Bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab là kháng thể đơn dòng IgG1 ở người, có tác dụng đích lên yếu tố phát triển nội mạch A (vascular endothelial growth factor-A). Nó được nghiên cứu và phát triển trong việc điều trị ung thư buồng trứng tại nhiều nước trên thế giới và đều cho thấy hiệu quả trong việc kéo dài thời gian sống thêm và thời gian sống thêm không bệnh.

Một nghiên cứu đa quốc gia (11 quốc gia) với 1528 bệnh nhân ung thư buồng trứng được phân làm hai nhóm, một nhóm được điều trị cơ bản với paclitaxel và một nhóm được điều trị cơ bản kết hợp với bevacizumab đã cho thấy nhóm được điều trị kết hợp với bevacizumab có thời gian sống thêm không bệnh là 21,8 tháng so với nhóm còn lại là 20,3 tháng (95% CI, 0.70 – 0.94; P=0.004). Với bệnh nhân nguy cơ tái phát cao thì bevacizumab càng có ý nghĩa, với thời gian theo dõi 42 tháng thì thời gian sống không bệnh ở nhóm được điều trị bevacizumab là 18,1 tháng so với nhóm chỉ được hóa trị cơ bản là 14,5 tháng [13].

Biến chứng khi sử dụng hóa trị liều cao

Khi sử dụng hóa trị liều cao, hầu hết các tác giả đều ghi nhận có xuất hiện biến chứng trên thần kinh, tiêu hóa, thận…, thường gặp nhất là biến chứng suy tủy xương.

Tuy được phát hiện và ứng dụng muộn hơn so với Cisplatin nhưng Carboplatin đã cho thấy hiệu quả tương tự như Cisplatin, nhưng ít gây biến chứng hơn, đặc biệt là các biến chứng ngoài hệ tạo máu, như độc tính trên thần kinh, hệ tiêu hóa hay độc tính trên thận [6].

Biến chứng thần kinh

Heinzlef O, Lotz JP và Roullet E đã báo cáo 3 trường hợp biến chứng thần kinh nặng ở bệnh nhân sử dụng Carboplatin liều cao. Theo các tác giả thì biến chứng thần kinh là một biến chứng hiếm gặp ở những bệnh nhân được điều trị liều thông thường, nhưng tỉ lệ bệnh nhân bị biến chứng này sẽ tăng nếu tăng liều hóa chất sử dụng [4]. Ở các bệnh nhân của chúng tôi chưa ghi nhận biến chứng thần kinh nặng. Một số tác giả đặt vấn đề biến chứng thần kinh do hóa chất tích tụ khi sử dụng qua nhiều đợt hóa trị, tuy nhiên các nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan giữa số chu kì hóa chất sử dụng và biến chứng thần kinh trên bệnh nhân ung thư buồng trứng [8], [9].

Với liều cơ bản thì biến chứng thần kinh được ghi nhận trong khoảng 6% các trường hợp [11]. Nhưng các biến chứng này được ghi nhận tăng lên nhanh khi liều Carboplatin sử dụng từ 400 – 600 mg/m² [5], các bệnh nhân chúng tôi sử dụng Carboplatin liều AUC từ 12 trở lên, tương đương khoảng trên 800 mg/m² chưa ghi nhận biến chứng nặng thần kinh, chỉ ghi nhận tình trạng mệt mỏi.

Tuy nhiên, cần theo dõi bệnh nhân dài ngày hơn. Bởi vì một số nghiên cứu ghi nhận biến chứng thần kinh có thể xảy ra thậm chí có thể nặng lên một thời gian dài sau khi ngưng điều trị [5]. Mollman và cộng sự còn ghi nhận biến chứng thần kinh sau khi điều trị 8 tuần và kéo dài đến 2 tháng sau đó, tuy nhiên các biến chứng được ghi nhận thường nhẹ và có thể điều trị được [9].

Biến chứng suy tủy

Khi sử dụng hóa chất liều cao, biến chứng thường gặp nhất là suy tủy.

Ozols RF và cộng sự trong nghiên cứu hóa trị liều cao với Carboplatin (800 mg/m²) đã ghi nhận các trường hợp suy tủy nặng. Trong đó, số lượng bạch cầu trung bình sau 1 chu kì là 0,6×10⁹/L. Và số lượng tiểu cầu sau 1 chu kì là 6,5×10⁹/L. Nghiên cứu này không ghi nhận trường hợp nào tử vong do biến chứng suy tủy [10].

Các bệnh nhân của chúng tôi cũng đã rơi vào tình trạng suy tủy nặng sau hóa trị liều cao do đó đã được ghép tế bào gốc tạo máu tự thân hỗ trợ.

Để dự phòng biến chứng nhiễm trùng chúng tôi cách ly bệnh nhân hoàn toàn trong phòng vô trùng, vệ sinh ăn uống, thân thể và sử dụng kháng sinh dự phòng cho đến khi tủy xương hồi phục. Nhờ vậy chưa có bệnh nhân nào xảy ra biến chứng nhiễm trùng trong quá trình điều trị.

Biến chứng trên gan, thận và các cơ quan khác

Trong quá trình điều trị, bệnh nhân được theo dõi sát các xét nghiệm về chức năng thận, men gan, điện giải đồ… nhưng ngoài tăng men gan không ghi nhận thay đổi khác có ý nghĩa bệnh lý ở các chỉ số này.

Thời gian phục hồi tủy xương sau ghép

Trong 4 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, do ung thư buồng trứng thuộc bệnh lý u đặc, các phác đồ hóa trị với liều cơ bản trước ghép ít ảnh hưởng đến tủy xương và liều tế bào gốc được ghép tương đối cao, hơn nữa hóa trị liều cao trong ung thư buồng trứng không nhằm mục đích diệt tủy nên thời gian hồi phục tủy xương được rút ngắn (trung bình bạch cầu hồi phục sau 8 ngày và tiểu cầu hồi phục sau 12 ngày).

KẾT LUẬN

Hóa trị liều cao kết hợp với điều trị trúng đích là phương pháp điều trị hiệu quả ở bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn. Tuy nhiên khi sử dụng các phác đồ hóa trị liều cao thường xảy ra biến chứng suy tủy xương nặng có thể nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân vì vậy cần chuẩn bị tế bào gốc tạo máu tự thân để ghép trở lại trong trường hợp này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Barakat RR, Markman M, Randall ME, Richard R, Ronald O (2009), Epithelial ovarian cancer, Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5^th Edition: 764 – 835.
Bookman MA (2010), Current Chemotherapy of ovarian cancer, Intraperitoneal Therapy for ovarian cancer: 7 – 25.
Covens A, Carey M, Bryson P, Verma S, Fung Kee Fung M (2013), First-line Chemotherapy for Postoperative Patients with Stage II, III or IV Epithelial Ovarian Cancer, Fallopian Tube Cancer, or Primary Peritoneal Cancer, Program in Evidence-based Care Practice Guideline Report: 4-1-2, ARCHIVED 2013.
Duffy S, Redman C (2011), Epidemiology, Ovarian cancer: the recognition and initial management of ovarian cancer: 1 – 15.
Heinzlef O, Lotz JP, Roullet E (1998), Severe neuropathy after high dose carboplatin in three patients receiving multidrug chemotherapy, Neurol Neurosurg Psychiatry, 64: 667–669.
Legros M, Dauplat J, Fleury J, Cure H, Suzanne F (1997), High-Dose Chemotherapy With Hematopoietic Rescue in Patients With Stage III to IV Ovarian Cancer: Long-Term Results, J Clin Oncol, 15: 1302- 1308.
Lund B, Hansen M, Hansen OP, Hansen HH (1989), High-Dose Platinum Consisting of Combined Carboplatin and Cisplatin in Previously Untreated Ovarian Cancer Patients With Residual Disease, J Clin Oncol, 7:1469-1473.
Nichols CR, Tricot G, Williams SD (1989), Dose-Intensive Chemotherapy in Refractory Germ Cell Cancer-A Phase I/II Trial of High-Dose Carboplatin and Etoposide With Autologous Bone Marrow Transplantation, J Clin Oncol, 7: 932-939.
O’Neill VJ, Kaye SB, Reed NS, Paul J, Davis JA, Vasey PA (2002), A dose-finding study of carboplatin – epirubicin – docetaxel in advanced epithelial ovarian cancer, British Journal of Cancer, 86: 1385– 1390.
Ozols RF, Ostchega Y, Curt G, Young RC (1987), High-Dose Carboplatin in Refractory Ovarian Cancer Patients, J Clin Oncol, 5: 197-201.
Perry MC, Holstein SA, Hohl RJ (2008), Chemotherapy of Gynecologic cancers, The chemotherapy source book, 4^th Edition: 448 – 463.
Stiff PJ, Bayer R, Kerger C, Potkul RK, Malhotra D, Peace DJ (1997) High-Dose Chemotherapy With Autologous Transplantation for Persistent/Relapsed Ovarian Cancer: A Multivariate Analysis of Survival for 100 Consecutively Treated Patients, J Clin Oncol, 15: 1309-1317.