Nobel Y học 2016 vinh danh nhà khoa học Nhật Bản Yoshinori Ohsumi

GS Yoshinori Ohsumi

Người được nhận giải thưởng Nobel Y học năm nay đã khám phá và làm sáng tỏ các cơ chế tự thực, một quá trình cơ bản để giáng hóa và tái chế các thành phần của tế bào.

Tự thực (autophagy) bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp auto – nghĩa là “tự”, và phagein – nghĩa là “ăn”. Như vậy, autophagy có nghĩa là “tự ăn”. Khái niệm này xuất hiện từ những năm 1960, khi các nhà nghiên cứu đầu tiên quan sát thấy tế bào có thể tự tiêu hủy các chất chứa của mình bằng cách bao bọc nó trong màng, tạo thành những túi được vận chuyển đến một khoang tái chế, gọi là tiêu thể (lysosome) để giáng hóa. Khó khăn trong việc nghiên cứu khiến hiện tượng này rất ít được biết đến cho đến khi, nhờ một loạt các thí nghiệm xuất sắc vào đầu những năm 1990, Yoshinori Ohsumi đã sử dụng nấm men bánh mì để xác định những gen thiết yếu cho tự thực. Sau đó ông đã làm sáng tỏ các cơ chế của tự thực ở nấm men và chứng tỏ rằng cỗ máy tinh vi tương tự cũng được sử dụng trong các tế bào của người.

Những khám phá của Ohsumi đã mang đến một mô hình mới trong hiểu biết của chúng ta về cách thức các tế bào tái chế các chất chứa của mình. Các phát hiện của ông đã mở đường cho việc tìm hiểu về tầm quan trọng cơ bản của tự thực trong nhiều quá trình sinh lý, chẳng hạn như trong việc thích ứng với đói hoặc đáp ứng với nhiễm trùng. Đột biến ở các gen tự thực có thể gây ra bệnh, và quá trình tự thực bào tham gia trong nhiều bệnh lý bao gồm cả ung thư và bệnh thần kinh.

Giáng hóa – chức năng trung tâm trong tất cả các tế bào sống

Vào giữa những năm 1950 các nhà khoa học đã quan sát thấy một khoang tế bào mới rất đặc biệt, được gọi là bào quan, có chứa những enzym tiêu hóa protein, carbohydrat và chất béo. Khoang đặc biệt này được gọi là lysosome (tiêu thể) và có chức năng như một trạm tiêu hủy các thành phần tế bào. Nhà khoa học Bỉ Christian de Duve đã được nhận giải Nobel Sinh lý học và Y học năm 1974 cho khám phá ra lysosome. Các quan sát mới vào những năm 1960 cho thấy một lượng lớn các chất chứa trong tế bào, và thậm chí toàn bộ bào quan, có thể đôi khi được tìm thấy trong lysosome. Do đó, tế bào có vẻ có một chiến lược để cung cấp lượng hàng hóa lớn cho lysosome. Phân tích sinh hóa và vi thể sâu hơn đã tiết lộ một kiểu túi vận chuyển hàng hóa mới của tế bào đến các lysosome để tiêu hủy (Hình 1). Christian de Duve, nhà khoa học đứng sau khám phá về lysosome, đã dùng thuật ngữ autophagy (tự thực) để mô tả quá trình này. Những túi mới này được đặt tên là autophagosome (thể tự thực).

Các tế bào của chúng ta có những khoang chuyên dụng khác nhau. Lysosome tạo thành một khoang như vậy và chứa những enzym tiêu hóa các chất chứa trong tế bào. Một loại túi mới gọi là autophagosome đã được quan sát thấy trong các tế bào. Khi autophagosome hình thành, nó “nuốt” các chất chứa trong tế bào, chẳng hạn như protein và các bào quan bị tổn thương. Cuối cùng, nó hòa nhập với lysosome, nơi mà những chất chứa này được giáng hóa thành những thành phần nhỏ hơn. Quá trình này cung cấp cho tế bào các chất dinh dưỡng và những “viên gạch” để xây mới.

Trong những năm 1970 và 1980 các nhà nghiên cứu đã tập trung vào việc làm sáng tỏ một hệ thống khác được sử dụng để tiêu huỷ protein, gọi là “proteasome”. Trong lĩnh vực nghiên cứu này, Aaron Ciechanover, Avram Hershko và Irwin Rose đã được nhận giải Nobel Hóa học năm 2004 cho “khám phá về sự giáng hóa protein qua trung gian ubiquitin “. Proteasome tiêu hủy lần lượt từng protein một cách rất hiệu quả, nhưng cơ chế này không giải thích được làm thế nào mà các tế bào tống đi được những phức hợp protein lớn và các bào quan hư hỏng. Quá trình tự thực bào có phải là câu trả lời không? và nếu có thì cơ chế là gì?

Thí nghiệm đột phá

Yoshinori Ohsumi đã tham gia trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác nhau, nhưng khi bắt đầu phòng thí nghiệm riêng vào năm 1988, ông tập trung nỗ lực vào sự giáng hóa protein trong không bào (vacuole), một bào quan tương ứng với lysosome trong tế bào của người. Các tế bào nấm men tương đối dễ nghiên cứu và do đó chúng thường được sử dụng như một mô hình cho các tế bào của người. Chúng đặc biệt hữu ích cho việc xác định các gen quan trọng trong những chu trình tế bào phức tạp.

Nhưng Ohsumi phải đối mặt với một thách thức lớn; tế bào nấm men nhỏ và không dễ phân biệt các cấu trúc bên trong của chúng dưới kính hiển vi, và do đó ông không chắc liệu tự thực bào thậm chí có tồn tại ở vi sinh vật này hay không.

Ohsumi lý luận rằng nếu ông có thể phá vỡ quá trình giáng hoá trong không bào, trong khi quá trình tự thực bào vẫn hoạt động, thì các autophagosome sẽ tích lũy trong không bào và trở thành nhìn thấy được dưới kính hiển vi. Vì thế, ông nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme phân hủy không bào và đồng thời kích thích quá trình tự thực bằng cách bỏ đói tế bào.

Các kết quả thật ấn tượng! Trong vòng vài giờ, các không bào đã đầy ắp những túi nhỏ không bị tiêu hủy (Hình 2). Các túi này là những autophagosome và thí nghiệm của Ohsumi chứng minh rằng hiện tượng tự thực tồn tại trong tế bào nấm men. Nhưng quan trọng hơn, giờ đây ông đã có một phương pháp để xác định và mô tả các gen chủ chốt tham gia vào quá trình này. Đây là bước đột phá lớn và Ohsumi đã công bố kết quả vào năm 1992

Trong nấm men (hình bên trái) một khoang lớn gọi là không bào tương ứng với lysosome trong tế bào động vật có vú. Ohsumi tạo ra nấm men thiếu các enzym tiêu hủy không bào. Khi các tế bào nấm men bị bỏ đói, các autophagosome nhanh chóng tích lũy trong không bào (hình giữa). Thí nghiệm của ông đã chứng minh rằng hiện tượng tự thực tồn tại trong nấm men. Bước tiếp theo, Ohsumi nghiên cứu hàng ngàn đột biến nấm men (bên phải) và xác định được 15 genthiết yếu cho autophagy.

Phát hiện các gen tự thực

Ohsumi đã lợi dụng các chủng nấm men biến đổi của mình, trong đó các autophagosome tích tụ khi tế bào bị đói. Sự tích tụ này sẽ không xảy ra nếu những gen quan trọng cho tự thực bị bất hoạt. Ohsumi cho tế bào nấm men tiếp xúc một hóa chất gây đột biến ngẫu nhiên ở nhiều gen, và sau đó ông gây autophagy. Chiến lược này đã có hiệu quả! Trong vòng một năm sau khi khám phá hiện tượng tự thực trong nấm men, Ohsumi đã xác định được những gen đầu tiên cần thiết cho tự thực.

Trong loạt nghiên cứu xuất sắc tiếp đó, các protein được mã hóa bởi những gen này được xác định đặc điểm chức năng. Kết quả cho thấy quá trình tự thực được điều khiển bởi một dòng thác các protein và phức hợp protein, mỗi thứ điều khiển một giai đoạn riêng trong khởi đầu và hình thành autophagosome (Hình 3).

Ohsumi đã nghiên cứu chức năng của protein được mã hóa bởi các gen autophagy chủ chốt. Ông đã mô tả tín hiệu stress khởi đầu autophagy như thế nào và cơ chế mà các protein và phức hợp protein thúc đẩy những giai đoạn khác nhau của sự hình thành autophagosome.

Tự thực – cơ chế thiết yếu trong tế bào của chúng ta

Sau khi phát hiện bộ máy tự thực trong nâm men, vẫn còn một câu hỏi quan trọng. Liệu có một cơ chế tương ứng để kiểm soát quá trình này trong các sinh vật khác hay không? Chẳng bao lâu người ta đã thấy rõ ràng là những cơ chế hầu như giống hệt cũng đang hoạt động trong các tế bào của chúng ta. Hiện đã có những công cụ cần thiết để nghiên cứu về tầm quan trọng của tự thực ở người.

Nhờ Ohsumi và những người khác tiếp bước ông, giờ đây chúng ta biết rằng tự thực kiểm soát những chức năng sinh lý quan trọng trong đó các thành phần tế bào cần được giáng hóa và tái chế. Tự thực có thể nhanh chóng cung cấp nhiên liệu dùng làm năng lượng và tạo nên những “viên gạch” để xây mới các thành phần tế bào, và do đó thiết yếu cho đáp ứng của tế bào với đói và các loại stress khác. Sau nhiễm trùng, tự thực có thể loại bỏ vi khuẩn và vi rút xâm nhập tế bào. Tự thực góp phần vào sự phát triển của phôi và biệt hóa tế bào. Các tế bào cũng sử dụng tự thực để loại bỏ protein và các bào quan bị hư hỏng, một cơ chế kiểm soát chất lượng cực kì quan trọng để đối phó với những hậu quả tiêu cực của quá trình lão hóa.

Tự thực bị gián đoạn có liên quan đến bệnh Parkinson, tiểu đường týp 2 và các rối loạn khác xuất hiện ở người già. Đột biến ở gen tự thực có thể gây bệnh di truyền. Rối loạn trong bộ máy tự thực cũng có liên quan đến ung thư. Các nghiên cứu tích cực hiện đang tiếp tục phát triển những thuốc có thể nhắm vào tự thực trong các bệnh khác nhau.

Autophagy đã được biết đến từ hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học mới chỉ được công nhận sau nghiên cứu của Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990. Với những khám phá của mình, ông được nhận giải thưởng Nobel năm nay về sinh lý học về y học.

Yoshinori Ohsumi sinh năm 1945 tại Fukuoka, Nhật Bản. Ông nhận bằng tiến sĩ ở trường Đại học Tokyo năm 1974. Sau ba năm làm việc tại Đại học Rockefeller, New York, Mỹ, ông trở lại Đại học Tokyo, nơi ông thành lập nhóm nghiên cứu vào năm 1988. Từ năm 2009 ông là giáo sư tại Viện Công nghệ Tokyo.

Cẩm Tú

Theo Nobelprize.org